Csökkentett intenzitású hematopoietikus őssejt-transzplantáció kísérleti és megvalósíthatósági tanulmánya a MonoMAC számára

• BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK ÁTVÉNYE:

  1. A beteg életkora 12-60 év

  2. GATA2 mutációs szindróma

     1. Az opportunista organizmusok által okozott életveszélyes fertőzés legalább két epizódjának klinikai kórtörténete, amelyek közül az egyik MAC fertőzés.
     2. A GATA2 gén mutációját Dr. Steven Holland, az NIH NIAID Intézetének CLIA tanúsított laboratóriuma végezte.
  3. Rendelkezésre álló 10/10 HLA-egyeztetett rokon vagy 8/8 egyező nem rokon donor, vagy 4/6 (vagy több) egyező UCB egység, amelyek összdózisa 3,5-szerese 10(7) TNC/kg vagy annál nagyobb.

  4. A betegek MDS-re utalhatnak egy vagy több perifériás vér citopéniájával és több mint 5%-kal, de kevesebb mint 10%-kal a csontvelőben GCSF hiányában.

     A korábban akut mielogén leukémiával kezelt betegek alkalmasak arra, hogy G-CSF hiányában a csontvelőben legfeljebb 10% blasztok fordulnak elő.

     A 12-17 éves alanyoknak a GATA2 gén mutációja mellett kromoszóma-rendellenességekkel járó MDS-ben kell szenvedniük ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a protokollban.

  5. A bal kamrai ejekciós frakció > 50%, lehetőleg 2-D echo-val vagy MUGA-val, vagy rövidebb frakció > 28% ECHO-val, a felvételt követő 28 napon belül.
  6. Tüdőfunkciós vizsgálatok: Felnőtt betegek: a DLCO diffúziós kapacitása és a FEV1 a várt érték 10%-ánál nagyobb, a felvételt követő 28 napon belül. Gyermekgyógyászati ​​betegek: A hemoglobinra és az alveoláris térfogatra korrigált DLCO a várt 20%-ánál nagyobb vagy azzal egyenlő.
  7. Kreatinin: Felnőtt betegek: 2,0 mg/dl vagy egyenlő, és kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 30 ml/perc; Gyermekgyógyászati ​​betegek: életkorhoz igazított normál szérum kreatinin VAGY kreatinin-clearance > 60 ml/perc/1,73 m(2).
  8. A szérum összbilirubin kevesebb, mint 2,5 mg/dl; Az ALT és AST a normálérték felső határának ötszöröse vagy egyenlő.
  9. Megfelelő központi vénás hozzáférési potenciál.
  10. A betegtől/szülőtől vagy törvényes gyámtól kapott írásos beleegyezés/beleegyezés.
  11. A várható élettartam legalább 3 hónap, de kevesebb, mint 24 hónap.
  12. Betegség állapota: A remisszióban lévő betegeket értékelésre kell utalni. Amennyiben a beteg progresszív betegségben szenved, vagy a beiratkozást követően nem áll rendelkezésre donor, a beteget visszautalják az elsődleges hematológus-onkológushoz kezelésre. Ha ez a cselekvés a PI/LAI klinikai megítélése szerint nem szolgálja a beteg legjobb érdekét, akkor a beteg a rosszindulatú betegség szokásos kezelésében részesülhet a jelenlegi vizsgálat szerint. Ha ezen beállítások bármelyike ​​esetén nyilvánvalóvá válik, hogy a beteg nem tudja folytatni a transzplantációt, akkor le kell állítania a vizsgálatot. A standard terápiában részesülő betegeket tájékoztatják a terápiáról, a kapcsolódó kockázatokról, a javasolt terápia előnyeiről, valamint arról, hogy ugyanazt a kezelést máshol is megkapják, a kutatási protokollon kívül.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK – CÍMAZÓ:

1. HIV fertőzés.
2. Krónikus aktív hepatitis B. A beteg hepatitis B magantitest-pozitív lehet. Az egyidejűleg pozitív hepatitis B felületi antigénnel rendelkező betegeknél hepatológiai konzultációra van szükség. A transzplantáció és a hepatitis B kockázat-haszon profilját megvitatják a pácienssel, a jogosultságot pedig a PI és a protokoll elnöke határozza meg.
3. Az anamnézisben szereplő pszichiátriai rendellenesség, amely veszélyeztetheti a transzplantációs protokollnak való megfelelést, vagy amely nem teszi lehetővé a megfelelő tájékozott beleegyezést.
4. Aktív fertőzés, amely nem reagál az antimikrobiális terápiára.
5. Aktív központi idegrendszeri érintettség rosszindulatú daganat miatt (azok a betegek, akiknél ismert pozitív CSF citológia vagy CT-vel vagy MRI-vel látható parenchymás elváltozások).
6. Terhes vagy szoptató.
7. Szexuálisan aktív, teherbe eshet egyének, akik nem képesek vagy nem akarnak hatékony fogamzásgátlási formát alkalmazni a vizsgálatba bevont időszakban és a transzplantációt követő 1 évig. A fogamzásgátlás hatékony formái közé tartozik az alábbiak közül egy vagy több: méhen belüli eszköz (IUD), hormonális (fogamzásgátló tabletták, injekciók vagy implantátumok), petevezeték lekötés/hiszterektómia, partnerek vazektómiája, barrier módszerek (óvszer, rekeszizom vagy méhnyak sapka) , vagy absztinencia. Az anyatejre gyakorolt ​​hatás szintén nem ismert, és káros lehet a csecsemőre; ezért a nők nem szoptathatnak a vizsgálatba lépéstől a transzplantációt követő egy évig terjedő időszakban. A protokollban szereplő férfiaknak hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk a vizsgálatba való belépéskor és a transzplantáció után egy évig. A transzplantáció, a sugárzás és a transzplantáció után alkalmazott gyógyszerek hatásai károsak lehetnek a magzatra.
8. Aktív rosszindulatú daganat jelenléte a hematopoietikustól eltérő más szervrendszerben
9. Nem áll rendelkezésre 10/10 HLA-egyeztethető rokon vagy 8/8 egyező nem rokon donor, vagy 4/6 (vagy több) egyező UCB egység, amelynek összdózisa 3,5-szerese vagy egyenlő 10(7) TNC/kg .
10. A mutáció hiánya a GATA2-ben, amint azt Dr. Steven Holland CLIA tanúsított laboratóriuma kimutatta a NIAID-ben.

BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK – MEGFELELŐ KAPCSOLATOS ADOMÁNYOZÓ:

1. A nagy felbontású tipizálással (10/10 antigén/allél egyezés) a HLA-A, B, C, DR és DQ lókuszokon egyeztetett rokon donorok elfogadható donorok.
2. A gyermekgyógyászati ​​recipiensek társított donorainak legalább 18 évesnek kell lenniük. Ha egynél több megfelelő rokon donor áll rendelkezésre, akkor a legrégebbi donort választjuk ki, hogy tovább csökkentsük a lehetséges betegségátvitel kockázatát.
3. Tudatos beleegyezés adásának képessége.
4. Életkor 18-60 év.
5. Életveszélyes opportunista fertőzés a kórelőzményében nem szerepel.
6. Megfelelő vénás hozzáférés a perifériás aferézishez, vagy hozzájárulás ideiglenes centrális vénás katéter használatához az aferézishez.
7. A donoroknak HIV-negatívnak, hepatitis B felületi antigén-negatívnak és hepatitis C-ellenanyag-negatívnak kell lenniük. Ezzel elkerülhető, hogy ezek a fertőzések átterjedjenek a címzettre.
8. A szoptató donornak hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy megszakítsa a szoptatást vagy helyettesítse csecsemőjének tápszeres táplálását a filgrasztim alkalmazásának időtartama alatt és az utolsó adag után két napig. A filgrasztim kiválasztódhat az anyatejbe, bár ebből a forrásból származó biohasznosulása nem ismert. Korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a filgrasztim vagy sargramosztim újszülötteknél történő rövid távú alkalmazása nem jár mellékhatásokkal.

BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK – EGYEZTETT NEM KAPCSOLÓDÓ ADOMÁNYOZÓ:

1. A nem rokon donor 10/10 vagy 9/10 HLA-A, B, C, DRB1 és DQB1 lókuszban illeszkedett nagy felbontású tipizálással.
2. A gyermekgyógyászati ​​recipiensek össze nem kapcsolható donorainak legalább 18 évesnek kell lenniük.
3. Az adományozók értékelésének összhangban kell lennie a meglévő NMDP Szabványos Irányelvekkel és Eljárásokkal. Az NMDP szabványban meghatározott általános donorbevonási kritériumok.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK – EGYEZTETT KAPCSOLATOS ADOMÁNYOZÓ:

1. 18 év alatti életkor.
2. HIV fertőzés.
3. Krónikus aktív hepatitis B. A donor hepatitis core antitest pozitív lehet.
4. Az anamnézisben szereplő pszichiátriai rendellenesség, amely a PI véleménye szerint veszélyeztetheti a transzplantációs protokollnak való megfelelést, vagy amely nem teszi lehetővé a megfelelő tájékoztatást.
5. Az anamnézisben szereplő magas vérnyomás, amely nem szabályozható gyógyszeres kezeléssel, szélütéssel vagy súlyos szívbetegséggel. A tünetekkel járó anginában szenvedő egyének súlyos szívbetegségben szenvednek, és nem jogosultak donornak lenni.
6. Az őssejt-adományozás egyéb orvosi ellenjavallatai (pl. súlyos érelmeszesedés, autoimmun betegség, iritis vagy episcleritis, mélyvénás trombózis, cerebrovascularis baleset).
7. Korábbi rosszindulatú daganatok anamnézisében. A potenciálisan gyógyító terápián átesett rákot túlélők azonban eseti alapon megfontolhatóak az őssejt-adományozásban. A beteggel megbeszélik a transzplantáció kockázatát/előnyét, valamint az életképes daganatsejtek transzplantáció idején történő átvitelének lehetőségét.
8. A donorok nem lehetnek terhesek. A terhesség abszolút ellenjavallat ebben a protokollban. A citokin beadásának hatása a magzatra nem ismert. A fogamzóképes korú donoroknak hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk. A fogamzásgátlás hatékony formái közé tartozik az alábbiak közül egy vagy több: méhen belüli eszköz (IUD), hormonális (fogamzásgátló tabletták, injekciók vagy implantátumok), petevezeték lekötés/hiszterektómia, partner vazektómiája, barrier módszerek (óvszer, rekeszizom vagy méhnyak sapka). ), vagy absztinencia.
9. Thrombocytopenia (thrombocytaszám kevesebb, mint 150 000 mikroliterenként) a kiindulási értékeléskor.
10. Kísérleti terápiát vagy vizsgálati szereket kapó donorok.
11. Filgrasztimmal vagy E. coli-ból származó rekombináns fehérjetermékekkel szembeni érzékenység.
12. Autoimmun betegségek anamnézisében, a pajzsmirigy-rendellenességek kivételével.
13. Dokumentált mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia anamnézisében.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK – EGYEZTETŐ NEM KAPCSOLÓDÓ ADOMÁNYOZÓ:

NMDP donornak való minősítés elmulasztása

BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK – KÖLDÖKZSÍR VÉR EGYSÉG – HLA TIPÍPÁS ÉS DÓZIS

1. Legalább egy HLA UCB 4/6 (alacsony felbontású I-A, B osztályú és nagy felbontású II-DR osztályú) a címzettnek. A következő algoritmust alkalmazzuk annak meghatározására, hogy a páciens egyszeres vagy kettős köldökzsinór-graftot kap-e:

2. Egyetlen UCB SCT esetén:

   • Ha 6/6 egyezik, az egységnek > 3 x 10(7) sejtmaggal rendelkező sejtnek kell lennie a recipiens testtömeg-kilogrammonként.
   • Ha 5/6 egyezik, az egységnek > 4 x 10(7) magvú sejtnek kell lennie a recipiens testtömeg kg-jára vonatkoztatva.
   • Ha a 4/6 egyezik, az egységnek > 5 x 10(7) magvú sejtnek kell lennie a recipiens testtömeg-kilogrammonként. A fogadó testtömegét az általános irányelvek szerint határozzák meg.

3. Ha nem áll rendelkezésre egyetlen, a fenti jellemzőkkel rendelkező UCB, akkor kettős UCB-t kell figyelembe venni. Az egységeket a következő kritériumok szerint választják ki:

   • Mindkét egységnek legalább 4/6-os egyezésének kell lennie (alacsony felbontású I-A, B osztályú, nagy felbontású II-DR osztályú) a címzetthez képest, és legalább 4/6-os egyezésnek kell lennie (alacsony felbontású I-A, B osztályú, osztályú). II-DR nagy felbontással) egymáshoz.
   • Legalább egy UCB minimális sejtdózisa 2,0 x 10(7) TNC/kg a recipiens testtömegére vonatkoztatva.
   • Mindkét egység minimális kombinált dózisának legalább 3,5 x 10(7) TNC/kg-nak kell lennie a recipiens testtömegére vonatkoztatva.
   • A két egység közül a kisebbik (UCB2) legalább 1,5 X 10(7) TNC/kg címzett testtömegű lesz.
   • A nem vörösvértest-csökkentett egységek TNC-je -25%-kal korrigálásra kerül, hogy az egység mosása közben elkerülhető legyen a sejtvesztés.

BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK – HAPLOIDENTIKAI KAPCSOLATOS DONOR:

• Haploidentikus donor, amely egy közös haplotípussal rendelkezik a recipienssel úgy, hogy a HLA-kompatibilitás 10-ből legalább 5 HLA-lókuszban megegyezik. A vizsgálandó HLA-lókuszok a HLA A, B, Cw, DRB1 és DQB1 lesznek. Az eltérések minimális száma kívánatos; ha azonban több lehetőség áll rendelkezésre, a donor kiválasztása azon lókuszok alapján történik, ahol az eltérés előfordul, és a lehetséges immunológiai funkciójának relatív fontosságán. A donor-recipiens párokat kezdetben molekulárisan tipizálják, hogy alacsony felbontású (antigénszintű) tipizálást biztosítsanak a potenciális donor kiválasztásában. A családi öröklődési minta áttekintése után a HLA szakképzett munkatársa felülvizsgálja a haplotípus öröklődését. A rendszer nagy felbontású (allélszintű) tipizálást hajt végre. A donor végső kiválasztása az NCI orvosaival és képzett HLA-személyzetével egyeztetve történik. A gyermekgyógyászati ​​recipiensek haploidentikus rokon donorainak legalább 15 évesnek kell lenniük. Ha egynél több haploidentikus rokon donor áll rendelkezésre, minden donort egyenként értékelünk az általános egészségi állapot, az ABO egyezés, a citomegalovírus (CMV) stb. alapján a donor kiválasztásához
• Életkor 15-60 év
• Életveszélyes opportunista fertőzés a kórelőzményében nem szerepel
• Megfelelő vénás hozzáférés a perifériás aferézishez, vagy hozzájárulás ideiglenes centrális vénás katéter használatához az aferézishez.
• A donoroknak HIV-negatívnak, hepatitis B felületi antigén-negatívnak és hepatitis C-ellenanyag-negatívnak kell lenniük. Ezzel elkerülhető, hogy ezek a fertőzések átterjedjenek a címzettre.
• A haploidentikus donorokat általános érzéstelenítéssel kell begyűjteni. Az alanyok érzéstelenítési konzultáción vesznek részt, és megfelelnek a jogosultsági/beiratkozási feltételeknek. A CD34+ frakciót meghatározzuk.
• Az alanyok a donorok egészségi állapotának szűrésen is átesnek, hogy meghatározzák a donor alkalmasságát a Dowling Apheresis Clinic standard DTM-kritériumainak felhasználásával a vérellátási részleg szakképzett személyzete által felnőtt betegek számára, valamint az életkoruknak megfelelő kikérdezéseket, ha ez indokolt gyermekgyógyászati ​​alanyok számára.
• Az alanyokat az adományozást követő 1 héten belül nyomon követik a kórtörténet és fizikális vizsgálat.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK – HAPLOIDENTIKAI ADOMÁNYOZÓ:

• 15 évnél fiatalabb.
• HIV fertőzés
• Krónikus aktív hepatitis B. A donor hepatitis core antitest pozitív lehet.
• Az anamnézisben szereplő pszichiátriai rendellenesség, amely a PI véleménye szerint veszélyeztetheti a transzplantációs protokollnak való megfelelést, vagy amely nem teszi lehetővé a megfelelő tájékoztatást
• Az anamnézisben szereplő magas vérnyomás, amely nem szabályozható gyógyszeres kezeléssel, szélütéssel vagy súlyos szívbetegséggel. A tünetekkel járó anginában szenvedő egyének súlyos szívbetegségben szenvednek, és nem jogosultak donornak lenni.
• Az őssejt-adományozás egyéb orvosi ellenjavallatai (pl. súlyos érelmeszesedés, autoimmun betegség, iritis vagy episcleritis, mélyvénás trombózis, cerebrovascularis baleset)
• Korábbi rosszindulatú daganatok anamnézisében. A potenciálisan gyógyító terápián átesett rákot túlélők azonban eseti alapon megfontolhatóak az őssejt-adományozásban. A beteggel megbeszélik a transzplantáció kockázatát/előnyét, valamint az életképes daganatsejtek transzplantáció idején történő átvitelének lehetőségét.
• A donorok nem lehetnek terhesek. A terhesség abszolút ellenjavallat ebben a protokollban. A citokin beadásának hatása a magzatra nem ismert. A fogamzóképes korú donoroknak hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk. A fogamzásgátlás hatékony formái közé tartozik az alábbiak közül egy vagy több: méhen belüli eszköz (IUD), hormonális (fogamzásgátló tabletták, injekciók vagy implantátumok), petevezeték lekötés/hiszterektómia, partnerek vazektómiája, barrier módszerek (óvszer, rekeszizom vagy méhnyak sapka) , vagy absztinencia.
• Thrombocytopenia (mikroliterenként 150 000-nél kevesebb vérlemezke) a kiindulási értékeléskor.
• Kísérleti terápiát vagy vizsgálati szereket kapó donorok.
• Filgrasztimmal vagy E. coli-ból származó rekombináns fehérjetermékekkel szembeni érzékenység.
• Autoimmun betegségek anamnézisében, a pajzsmirigy-rendellenességek kivételével
• Dokumentált mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia anamnézisében
• Mutáció a GATA2-ben