Pilot- en haalbaarheidsstudie van hematopoietische stamceltransplantatie met verminderde intensiteit voor MonoMAC

• INSLUITINGSCRITERIA ONTVANGER:

  1. Patiënt leeftijd van 12-60 jaar

  2. GATA2-mutatiesyndroom

     1. Klinische geschiedenis van ten minste twee episodes van levensbedreigende infectie met opportunistische organismen, waarvan er één een MAC-infectie is.
     2. Mutatie in het GATA2-gen uitgevoerd door het CLIA-gecertificeerde laboratorium van Dr. Steven Holland van het NIAID Instituut van de NIH.
  3. Beschikbaar 10/10 HLA-gematchte verwante of 8/8 gematchte niet-verwante donor, of 4/6 (of meer) gematchte UCB-eenheid(en) met een totale dosis van meer dan of gelijk aan 3,5 keer 10(7) TNC/kg.

  4. Patiënten kunnen tekenen van MDS hebben met één of meer perifere bloedcytopenieën en meer dan 5% blasten maar minder dan 10% blasten in het beenmerg bij afwezigheid van GCSF.

     Patiënten die eerder zijn behandeld voor acute myeloïde leukemie komen in aanmerking als ze minder dan of gelijk aan 10% blasten in het beenmerg hebben bij afwezigheid van G-CSF.

     Proefpersonen van 12-17 jaar oud moeten MDS hebben met chromosomale afwijkingen naast mutatie in het GATA2-gen voor opname in dit protocol.

  5. Linkerventrikelejectiefractie > 50%, bij voorkeur met 2D-echo, of met MUGA, of verkortingsfractie > 28% met ECHO, verkregen binnen 28 dagen na inschrijving.
  6. Longfunctietesten: Volwassen patiënten: DLCO-diffusiecapaciteit en FEV1 groter dan 10% van de verwachte waarde verkregen binnen 28 dagen na inschrijving. Pediatrische patiënten: DLCO gecorrigeerd voor hemoglobine en alveolair volume groter dan of gelijk aan 20% van voorspeld.
  7. Creatinine: Volwassen patiënten: minder dan of gelijk aan 2,0 mg/dl en creatinineklaring groter dan of gelijk aan 30 ml/min; Pediatrische patiënten: voor leeftijd gecorrigeerd normaal serumcreatinine OF een creatinineklaring > 60 ml/min/1,73 m2.
  8. Serum totaal bilirubine minder dan 2,5 mg/dl; ALT en AST minder dan of gelijk aan 5 maal de bovengrens van normaal.
  9. Adequaat centraal veneus toegangspotentieel.
  10. Schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming verkregen van patiënt/ouder of wettelijke voogd.
  11. Levensverwachting van minimaal 3 maanden maar minder dan 24 maanden.
  12. Ziektestatus: Patiënten moeten in remissie worden doorverwezen voor evaluatie. Als een patiënt een progressieve ziekte heeft of als er na inschrijving geen donor beschikbaar is, wordt de patiënt voor behandeling terugverwezen naar zijn primaire hematoloog-oncoloog. Als deze handelwijze niet in het belang van de patiënt is volgens het klinische oordeel van de PI/LAI, kan de patiënt in het huidige onderzoek een standaardbehandeling voor de kwaadaardige ziekte krijgen. Als het onder een van deze omstandigheden duidelijk wordt dat de patiënt niet in staat zal zijn om over te gaan tot transplantatie, dan moet hij/zij stoppen met studeren. Ontvanger-proefpersonen die een standaardtherapie krijgen, worden geïnformeerd over de therapie, de bijbehorende risico's, voordelen, alternatieven van de voorgestelde therapie en de mogelijkheid om dezelfde behandeling elders te krijgen, buiten een onderzoeksprotocol om.

UITSLUITINGSCRITERIA - ONTVANGER:

1. HIV-infectie.
2. Chronisch actieve hepatitis B. Patiënt kan hepatitis B-kernantilichaampositief zijn. Voor patiënten met een gelijktijdig positief hepatitis B-oppervlakte-antigeen, hebben patiënten een hepatologisch consult nodig. Het risico-batenprofiel van transplantatie en hepatitis B wordt met de patiënt besproken en de geschiktheid wordt bepaald door de PI en de protocolvoorzitter.
3. Voorgeschiedenis van een psychiatrische stoornis die de naleving van het transplantatieprotocol in gevaar kan brengen, of die geen geschikte geïnformeerde toestemming mogelijk maakt.
4. Actieve infectie die niet reageert op antimicrobiële therapie.
5. Actieve CZS-betrokkenheid door maligniteit (patiënten met bekende positieve CSF-cytologie of parenchymale laesies zichtbaar door CT of MRI.
6. Zwanger of borstvoeding gevend.
7. Seksueel actieve personen die in staat zijn om zwanger te worden en die geen effectieve vorm(en) van anticonceptie kunnen of willen gebruiken gedurende de tijd dat ze deelnamen aan het onderzoek en gedurende 1 jaar na de transplantatie. Effectieve vormen van anticonceptie zijn onder meer een of meer van de volgende: spiraaltje (spiraaltje), hormonaal (anticonceptiepillen, injecties of implantaten), afbinden van de eileiders/hysterectomie, vasectomie van partners, barrièremethoden (condoom, pessarium of pessarium) , of onthouding. De effecten op moedermelk zijn ook niet bekend en kunnen schadelijk zijn voor het kind; daarom mogen vrouwen geen borstvoeding geven tijdens het interval vanaf het begin van het onderzoek tot een jaar na de transplantatie. Mannen op het protocol moeten een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken bij aanvang van het onderzoek en gedurende één jaar na de transplantatie. De effecten van transplantatie, de bestraling en de medicijnen die na transplantatie worden gebruikt, kunnen schadelijk zijn voor een foetus.
8. Aanwezigheid van actieve maligniteit in een ander orgaansysteem dan het hematopoietische
9. Geen beschikbare 10/10 HLA-gematchte verwante of 8/8 gematchte niet-verwante donor, of 4/6 (of meer) gematchte UCB-eenheid(en) met een totale dosis van meer dan of gelijk aan 3,5 maal 10(7) TNC/kg .
10. Gebrek aan mutatie in GATA2 zoals aangetoond door het CLIA-gecertificeerde laboratorium van Dr. Steven Holland in het NIAID.

INCLUSIECRITERIA - OVEREENKOMSTIGE VERWANTE DONOR:

1. Gerelateerde donoren die overeenkomen op HLA-A-, B-, C-, DR- en DQ-loci door typering met hoge resolutie (10/10 antigeen/allel-overeenkomst) zijn aanvaardbare donoren.
2. Gematchte verwante donoren voor pediatrische ontvangers moeten 18 jaar of ouder zijn. Als er meer dan één gematchte verwante donor beschikbaar is, selecteren we de oudste donor om het risico op mogelijke overdracht van ziekten verder te verminderen.
3. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven.
4. Leeftijd 18-60 jaar.
5. Geen geschiedenis van levensbedreigende opportunistische infectie.
6. Adequate veneuze toegang voor perifere aferese, of toestemming voor het gebruik van een tijdelijke centraal veneuze katheter voor aferese.
7. Donors moeten HIV-negatief, hepatitis B-oppervlakte-antigeennegatief en hepatitis C-antilichaamnegatief zijn. Dit is om de mogelijke overdracht van deze infecties naar de ontvanger te voorkomen.
8. Een donor die borstvoeding geeft, moet bereid en in staat zijn om de borstvoeding te onderbreken of flesvoeding voor haar baby te vervangen tijdens de periode van toediening van filgrastim en gedurende twee dagen na de laatste dosis. Filgrastim kan in de moedermelk worden uitgescheiden, hoewel de biologische beschikbaarheid uit deze bron niet bekend is. Beperkte klinische gegevens suggereren dat kortdurende toediening van filgrastim of sargramostim aan pasgeborenen niet gepaard gaat met nadelige gevolgen.

INCLUSIECRITERIA - OVEREENKOMSTIGE ONVERWANTE DONOR:

1. Niet-verwante donor gematcht op 10/10 of 9/10 HLA-A-, B-, C-, DRB1- en DQB1-loci door typen met hoge resolutie.
2. Gematchte niet-verwante donoren voor pediatrische ontvangers moeten 18 jaar of ouder zijn.
3. De evaluatie van donoren zal in overeenstemming zijn met de bestaande NMDP-standaardbeleidslijnen en -procedures. Algemene opnamecriteria voor donoren gespecificeerd in de NMDP-standaard.

UITSLUITINGSCRITERIA - OVEREENKOMSTIGE VERWANTE DONOR:

1. Leeftijd jonger dan 18 jaar.
2. HIV-infectie.
3. Chronisch actieve hepatitis B. Donor kan hepatitis-core-antilichaampositief zijn.
4. Voorgeschiedenis van psychiatrische stoornis die naar de mening van de PI de naleving van het transplantatieprotocol in gevaar kan brengen, of die het niet mogelijk maakt om naar behoren te worden geïnformeerd.
5. Geschiedenis van hypertensie die niet onder controle is door medicatie, beroerte of ernstige hartaandoeningen. Personen met symptomatische angina worden beschouwd als personen met een ernstige hartaandoening en komen niet in aanmerking om donor te zijn.
6. Andere medische contra-indicaties voor stamceldonatie (d.w.z. ernstige atherosclerose, auto-immuunziekte, iritis of episcleritis, diepe veneuze trombose, cerebrovasculair accident).
7. Geschiedenis van eerdere maligniteit. Overlevenden van kanker die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, kunnen echter van geval tot geval in aanmerking komen voor stamceldonatie. De risico's/baten van de transplantatie en de mogelijkheid om levensvatbare tumorcellen over te dragen op het moment van transplantatie zullen met de patiënt worden besproken.
8. Donoren mogen niet zwanger zijn. Zwangerschap is een absolute contra-indicatie volgens dit protocol. De effecten van toediening van cytokine op een foetus zijn niet bekend. Donoren die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Effectieve vormen van anticonceptie zijn onder meer een of meer van de volgende: spiraaltje (spiraaltje), hormonaal (anticonceptiepillen, injecties of implantaten), afbinden van de eileiders/hysterectomie, vasectomie van de partner, barrièremethoden (condoom, pessarium of pessarium). ), of onthouding.
9. Trombocytopenie (bloedplaatjes minder dan 150.000 per microl) bij baseline-evaluatie.
10. Donors die experimentele therapie of onderzoeksagentia krijgen.
11. Gevoeligheid voor filgrastim of voor van E. coli afgeleide recombinante eiwitproducten.
12. Geschiedenis van auto-immuunziekten, met uitzondering van schildklieraandoeningen.
13. Geschiedenis van gedocumenteerde diepe veneuze trombose of longembolie.

UITSLUITINGSCRITERIA - OVEREENKOMSTIGE ONVERWANTE DONOR:

Niet kwalificeren als NMDP-donor

INCLUSIECRITERIA - NAVELSTRENGBLOEDEENHEID - HLA-TYPEN EN DOSIS

1. Ten minste een HLA UCB 4/6-overeenkomst (Klasse I-A, B met lage resolutie en Klasse II-DR met hoge resolutie) met de ontvanger. Het volgende algoritme wordt toegepast om te bepalen of de patiënt een enkele of dubbele navelstrengtransplantaat krijgt:

2. Voor enkele UCB SCT:

   • Als 6/6 overeenkomen, moet het apparaat > 3 x 10(7) kerncellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger hebben.
   • Als 5/6 match is, moet het apparaat > 4 x 10(7) cellen met kern/kg lichaamsgewicht van de ontvanger hebben.
   • Als 4/6 match is, moet het apparaat > 5 x 10(7) cellen met kern/kg lichaamsgewicht van de ontvanger hebben. Het lichaamsgewicht van de ontvanger wordt bepaald volgens de standaardrichtlijnen.

3. Als er geen enkele UCB met bovenstaande kenmerken beschikbaar is, wordt een dubbele UCB overwogen. Eenheden worden geselecteerd op basis van de volgende criteria:

   • Beide eenheden zullen ten minste 4/6 overeenkomen (Klasse I-A, B bij lage resolutie, Klasse II-DR bij hoge resolutie) met de ontvanger, en moeten ten minste 4/6 overeenkomen (Klasse I-A, B bij lage resolutie, Klasse II-DR door hoge resolutie) aan elkaar.
   • Ten minste één UCB heeft een minimale celdosis van 2,0 x 10(7) TNC/kg lichaamsgewicht van de ontvanger.
   • De minimale gecombineerde dosis van beide eenheden moet ten minste 3,5 x 10(7) TNC/kg lichaamsgewicht van de ontvanger bedragen.
   • De kleinste van de twee eenheden (UCB2) heeft een minimum van 1,5 x 10(7) TNC/kg lichaamsgewicht van de ontvanger.
   • De TNC van niet-RBC-gereduceerde eenheden wordt dosisgecorrigeerd met -25% om rekening te houden met celverlies tijdens het wassen van de eenheid.

INCLUSIECRITERIA - HAPLOIDENTISCH GERELATEERDE DONOR:

• Een haplo-identieke donor die één haplotype gemeen heeft met de ontvanger, zodat HLA-compatibiliteit minimaal 5 van de 10 HLA-loci overeenkomt. De te testen HLA-loci zijn HLA A, B, Cw, DRB1 en DQB1. Een minimaal aantal mismatches is wenselijk; als er echter meerdere opties beschikbaar zijn, wordt de selectie van een donor gebaseerd op de loci waar de mismatch optreedt en het relatieve belang van de potentiële immunologische functie ervan. Donor-ontvanger-paren zullen in eerste instantie moleculair worden getypeerd om typering met lage resolutie (antigeenniveau) te bieden om te helpen bij de selectie van de potentiële donor. Na beoordeling van het familiale overervingspatroon zal een gekwalificeerd HLA-personeelslid de haplotype-overerving beoordelen. Typen met hoge resolutie (allelniveau) wordt uitgevoerd. De uiteindelijke selectie van een donor vindt plaats in overleg met NCI-artsen en gekwalificeerd HLA-personeel. Haploidentieke verwante donoren voor pediatrische ontvangers moeten 15 jaar of ouder zijn. Als er meer dan één haploidentieke verwante donor beschikbaar is, evalueren we elke donor afzonderlijk op basis van algehele gezondheid, ABO-matching, cytomegalovirus (CMV), enz. om de donor te selecteren
• Leeftijd 15-60 jaar
• Geen geschiedenis van levensbedreigende opportunistische infectie
• Adequate veneuze toegang voor perifere aferese, of toestemming voor het gebruik van een tijdelijke centraal veneuze katheter voor aferese.
• Donors moeten HIV-negatief, hepatitis B-oppervlakte-antigeennegatief en hepatitis C-antilichaamnegatief zijn. Dit is om de mogelijke overdracht van deze infecties naar de ontvanger te voorkomen.
• Haplo-identieke donoren ondergaan mergoogst onder algemene anesthesie. Onderwerpen ondergaan anesthesieconsultatie en voldoen aan de criteria voor geschiktheid / inschrijving. De CD34+-fractie wordt bepaald.
• Proefpersonen ondergaan ook het Donor Health History Screen om te bepalen of de donor in aanmerking komt met behulp van standaard DTM-criteria in de Dowling Aferese Clinic door bekwaam personeel in de afdeling Bloeddiensten voor volwassen patiënten en op leeftijd afgestemde ondervraging indien geïndiceerd voor pediatrische proefpersonen.
• Onderwerpen ondergaan een follow-upgeschiedenis en lichamelijk onderzoek binnen 1 week na donatie.

UITSLUITINGSCRITERIA - HAPLOIDENTISCHE DONOR:

• Leeftijd jonger dan 15 jaar.
• HIV-infectie
• Chronisch actieve hepatitis B. Donor kan hepatitis-core-antilichaampositief zijn.
• Voorgeschiedenis van een psychiatrische stoornis die naar de mening van de PI de naleving van het transplantatieprotocol in gevaar kan brengen, of die geen passende informatie mogelijk maakt
• Geschiedenis van hypertensie die niet onder controle is door medicatie, beroerte of ernstige hartaandoeningen. Personen met symptomatische angina worden beschouwd als personen met een ernstige hartaandoening en komen niet in aanmerking om donor te zijn.
• Andere medische contra-indicaties voor stamceldonatie (d.w.z. ernstige atherosclerose, auto-immuunziekte, iritis of episcleritis, diepe veneuze trombose, cerebrovasculair accident)
• Geschiedenis van eerdere maligniteit. Overlevenden van kanker die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, kunnen echter van geval tot geval in aanmerking komen voor stamceldonatie. De risico's/baten van de transplantatie en de mogelijkheid om levensvatbare tumorcellen over te dragen op het moment van transplantatie zullen met de patiënt worden besproken.
• Donoren mogen niet zwanger zijn. Zwangerschap is een absolute contra-indicatie volgens dit protocol. De effecten van toediening van cytokine op een foetus zijn niet bekend. Donoren die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Effectieve vormen van anticonceptie zijn onder meer een of meer van de volgende: spiraaltje (spiraaltje), hormonaal (anticonceptiepillen, injecties of implantaten), afbinden van de eileiders/hysterectomie, vasectomie van partners, barrièremethoden (condoom, pessarium of pessarium) , of onthouding.
• Trombocytopenie (bloedplaatjes minder dan 150.000 per microliter) bij baseline-evaluatie.
• Donors die experimentele therapie of onderzoeksagentia krijgen.
• Gevoeligheid voor filgrastim of voor van E. coli afgeleide recombinante eiwitproducten.
• Geschiedenis van auto-immuunziekten, met uitzondering van schildklieraandoeningen
• Geschiedenis van gedocumenteerde diepe veneuze trombose of longembolie
• Mutatie in GATA2