Pilotní studie a studie proveditelnosti transplantace hematopoetických kmenových buněk se sníženou intenzitou pro MonoMAC

• PŘÍJEMCE KRITÉRIÍ ZAHRNUTÍ:

  1. Věk pacienta 12-60 let

  2. Syndrom mutace GATA2

     1. Klinická anamnéza nejméně dvou epizod život ohrožující infekce oportunními organismy, z nichž jedna je infekce MAC.
     2. Mutace v genu GATA2 provedená CLIA certifikovanou laboratoří Dr. Stevena Hollanda z NIAID Institute of NIH.
  3. K dispozici 10/10 odpovídajících HLA souvisejících nebo 8/8 shodných nepříbuzných dárců nebo 4/6 (nebo více) odpovídajících jednotek UCB s celkovou dávkou vyšší nebo rovnou 3,5krát 10(7) TNC/kg.

  4. Pacienti mohou mít známky MDS s jednou nebo více cytopeniemi periferní krve a více než 5 % blastů, ale méně než 10 % blastů v kostní dřeni v nepřítomnosti GCSF.

     Pacienti, kteří byli dříve léčeni pro akutní myeloidní leukémii, jsou způsobilí, pokud mají méně než 10 % blastů v kostní dřeni v nepřítomnosti G-CSF.

     Subjekty ve věku 12-17 let musí mít kromě mutace v genu GATA2 MDS s chromozomálními abnormalitami pro zařazení do tohoto protokolu.

  5. Ejekční frakce levé komory > 50 %, nejlépe pomocí 2-D echa nebo MUGA, nebo frakce zkrácení > 28 % podle ECHO, získaná do 28 dnů od zařazení.
  6. Plicní funkční testy: Dospělí pacienti: DLCO difúzní kapacita a FEV1 větší než 10 % očekávané hodnoty získané do 28 dnů od zařazení. Pediatričtí pacienti: DLCO korigované na hemoglobin a alveolární objem větší nebo rovný 20 % předpokládané hodnoty.
  7. Kreatinin: Dospělí pacienti: méně než nebo rovna 2,0 mg/dl a clearance kreatininu vyšší nebo rovna 30 ml/min; Pediatričtí pacienti: normální sérový kreatinin přizpůsobený věku NEBO clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 m(2).
  8. Celkový bilirubin v séru nižší než 2,5 mg/dl; ALT a AST menší nebo rovno 5násobku horní hranice normálu.
  9. Přiměřený centrální žilní přístupový potenciál.
  10. Písemný informovaný souhlas/souhlas získaný od pacienta/rodiče nebo zákonného zástupce.
  11. Předpokládaná délka života nejméně 3 měsíce, ale méně než 24 měsíců.
  12. Stav onemocnění: Pacienti mají být odesláni v remisi k vyhodnocení. Pokud má pacient progresivní onemocnění nebo dárce není po zařazení k dispozici, bude pacient odeslán zpět k léčbě primárnímu hematologovi-onkologovi. Pokud tento postup není v nejlepším zájmu pacienta podle klinického úsudku PI/LAI, pak může pacient dostat standardní léčbu maligního onemocnění v rámci současné studie. Pokud se v některém z těchto nastavení ukáže, že pacient nebude schopen přistoupit k transplantaci, musí ze studie odejít. Příjemci-subjekty, kteří dostávají standardní terapii, budou informováni o terapii, souvisejících rizicích, výhodách alternativ navrhované terapie a dostupnosti stejné léčby jinde, mimo výzkumný protokol.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ – PŘÍJEMCE:

1. HIV infekce.
2. Chronická aktivní hepatitida B. Pacient může být pozitivní na základní protilátky proti hepatitidě B. U pacientů se současným pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B budou pacienti vyžadovat hepatologickou konzultaci. Profil rizika a přínosu transplantace a hepatitidy B bude prodiskutován s pacientem a způsobilost určí PI a předseda protokolu.
3. Psychiatrická porucha v anamnéze, která může ohrozit dodržování transplantačního protokolu nebo která neumožňuje odpovídající informovaný souhlas.
4. Aktivní infekce, která nereaguje na antimikrobiální léčbu.
5. Aktivní postižení CNS maligním onemocněním (pacienti se známou pozitivní cytologií CSF nebo parenchymálními lézemi viditelnými pomocí CT nebo MRI.
6. Těhotné nebo kojící.
7. Sexuálně aktivní osoby schopné otěhotnět, které nejsou schopny nebo ochotny používat účinnou formu(y) antikoncepce během doby zapsané do studie a po dobu 1 roku po transplantaci. Mezi účinné formy antikoncepce patří jedna nebo více z následujících: nitroděložní tělísko (IUD), hormonální (antikoncepční pilulky, injekce nebo implantáty), podvázání vejcovodů/hysterektomie, partnerská vasektomie, bariérové ​​metody (kondom, bránice nebo cervikální čepice) , nebo abstinence. Účinky na mateřské mléko nejsou rovněž známy a mohou být pro kojence škodlivé; proto by ženy neměly kojit během intervalu od vstupu do studie do jednoho roku po transplantaci. Muži v protokolu musí používat účinnou formu antikoncepce při vstupu do studie a jeden rok po transplantaci. Účinky transplantace, záření a léků používaných po transplantaci mohou být pro plod škodlivé.
8. Přítomnost aktivní malignity v jiném orgánovém systému, než je hematopoetický
9. Není k dispozici 10/10 odpovídajících HLA souvisejících nebo 8/8 shodných nepříbuzných dárců nebo 4/6 (nebo více) odpovídajících jednotek UCB s celkovou dávkou vyšší nebo rovnou 3,5krát 10(7) TNC/kg .
10. Nedostatek mutace v GATA2, jak prokázala CLIA certifikovaná laboratoř Dr. Stevena Hollanda v NIAID.

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – SOUVISEJÍCÍ DÁRCE:

1. Příbuzný dárce odpovídající v lokusech HLA-A, B, C, DR a DQ typizací s vysokým rozlišením (10/10 shoda antigen/alela) jsou přijatelní dárci.
2. Spříznění příbuzní dárci pro dětské příjemce musí být starší 18 let. Pokud je k dispozici více odpovídajících příbuzných dárců, vybereme nejstaršího dárce, abychom dále snížili riziko potenciálního přenosu onemocnění.
3. Schopnost dát informovaný souhlas.
4. Věk 18-60 let.
5. Žádná život ohrožující oportunní infekce v anamnéze.
6. Adekvátní žilní přístup pro periferní aferézu nebo souhlas s použitím dočasného centrálního žilního katétru pro aferézu.
7. Dárci musí být HIV negativní, povrchový antigen hepatitidy B negativní a protilátky proti hepatitidě C negativní. To má zabránit možnému přenosu těchto infekcí na příjemce.
8. Dárkyně, která kojí, musí být ochotná a schopná přerušit kojení nebo náhradní výživu pro své dítě během období podávání filgrastimu a na dva dny po poslední dávce. Filgrastim může být vylučován do mateřského mléka, ačkoli jeho biologická dostupnost z tohoto zdroje není známa. Omezené klinické údaje naznačují, že krátkodobé podávání filgrastimu nebo sargramostimu novorozencům není spojeno s nežádoucími účinky.

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – ODPOVÍDAJÍCÍ NESPŘÍZNĚNÝ DÁRC:

1. Nepříbuzný dárce odpovídal na 10/10 nebo 9/10 HLA-A, B, C, DRB1 a DQB1 lokusů pomocí typizace s vysokým rozlišením.
2. Odpovídající nepříbuzní dárci pro dětské příjemce musí být starší 18 let.
3. Hodnocení dárců bude v souladu se stávajícími standardními politikami a postupy NMDP. Obecná kritéria pro zařazení dárce specifikovaná ve standardu NMDP.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ – SOUVISEJÍCÍ DÁRCE:

1. Věk méně než 18 let.
2. HIV infekce.
3. Chronická aktivní hepatitida B. Dárce může být pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě.
4. Psychiatrická porucha v anamnéze, která podle názoru PI může ohrozit soulad s transplantačním protokolem nebo která neumožňuje být náležitě informována.
5. Anamnéza hypertenze, která není kontrolována léky, mrtvicí nebo závažným srdečním onemocněním. Jedinci se symptomatickou anginou pectoris budou považováni za osoby trpící závažným srdečním onemocněním a nebudou způsobilí být dárci.
6. Jiné lékařské kontraindikace dárcovství kmenových buněk (tj. těžká ateroskleróza, autoimunitní onemocnění, iritida nebo episkleritida, hluboká žilní trombóza, cerebrovaskulární příhoda).
7. Předchozí malignita v anamnéze. Nicméně u pacientů, kteří přežili rakovinu, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, lze případ od případu zvážit dárcovství kmenových buněk. S pacientem bude prodiskutováno riziko/přínos transplantace a možnost přenosu životaschopných nádorových buněk v době transplantace.
8. Dárkyně nesmí být těhotné. Těhotenství je podle tohoto protokolu absolutní kontraindikací. Účinky podávání cytokinů na plod nejsou známy. Dárkyně ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce. Mezi účinné formy antikoncepce patří jedna nebo více z následujících: nitroděložní tělísko (IUD), hormonální (antikoncepční pilulky, injekce nebo implantáty), podvázání vejcovodů/hysterektomie, partnerská vasektomie, bariérové ​​metody (kondom, bránice nebo cervikální čepice). ), nebo abstinence.
9. Trombocytopenie (počet krevních destiček méně než 150 000 na mikrol) při výchozím hodnocení.
10. Dárci, kteří dostávají experimentální terapii nebo zkoumané látky.
11. Citlivost na filgrastim nebo na produkty rekombinantních proteinů odvozené od E. coli.
12. Autoimunitní poruchy v anamnéze, s výjimkou poruch štítné žlázy.
13. Anamnéza dokumentované hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ – ODPOVÍDAJÍCÍ NESPŘÍZNĚNÝ DÁRC:

Neschopnost být dárcem NMDP

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – PUPUČNÍ JEDNOTKA KREVNÍ JEDNOTKY – TYP A DÁVKY HLA

1. Příjemce odpovídá alespoň HLA UCB 4/6 (třída I-A, B s nízkým rozlišením a třída II-DR s vysokým rozlišením). K určení, zda pacient dostane jednoduchý nebo dvojitý pupečníkový štěp, bude použit následující algoritmus:

2. Pro Single UCB SCT:

   • Pokud se 6/6 shoduje, jednotka musí mít > 3 x 10(7) jaderných buněk/kg tělesné hmotnosti příjemce.
   • Pokud se 5/6 shoduje, jednotka musí mít > 4 x 10(7) jaderných buněk/kg tělesné hmotnosti příjemce.
   • Pokud se 4/6 shodují, jednotka musí mít > 5 x 10(7) jaderných buněk/kg tělesné hmotnosti příjemce. Tělesná hmotnost příjemce bude stanovena podle standardních pokynů.

3. Pokud není k dispozici žádný UCB s výše uvedenými charakteristikami, bude uvažován dvojitý UCB. Jednotky budou vybírány podle následujících kritérií:

   • Obě jednotky se budou s příjemcem shodovat alespoň ze 4/6 (třída I-A, B s nízkým rozlišením, třída II-DR s vysokým rozlišením) a měly by se shodovat alespoň ze 4/6 (třída I-A, B s nízkým rozlišením, třída II-DR s vysokým rozlišením) navzájem.
   • Alespoň jeden UCB bude mít minimální dávku buněk 2,0 x 10(7) TNC/kg tělesné hmotnosti příjemce.
   • Minimální kombinovaná dávka obou jednotek musí být alespoň 3,5 x 10(7) TNC/kg tělesné hmotnosti příjemce.
   • Menší ze dvou jednotek (UCB2) bude mít minimálně 1,5 x 10(7) TNC/kg tělesné hmotnosti příjemce.
   • TNC jednotek bez redukce RBC bude dávkově korigováno o -25 %, aby se umožnila ztráta buněk při mytí jednotky.

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – HAPLOIDENTICKÝ DÁRCE:

• Haploidentický dárce, který sdílí jeden haplotyp společný s příjemcem, takže HLA kompatibilita bude minimálně 5 z 10 shodných HLA lokusů. HLA lokusy, které mají být testovány, budou HLA A, B, Cw, DRB1 a DQB1. Je žádoucí minimální počet neshod; pokud je však k dispozici několik možností, výběr dárce bude založen na lokusech, kde se neshoda vyskytuje, a na relativní důležitosti jeho potenciální imunologické funkce. Páry dárce-příjemce budou zpočátku typizovány molekulárně, aby se dosáhlo typizace s nízkým rozlišením (úroveň antigenu), která napomůže výběru potenciálního dárce. Po přezkoumání vzoru familiární dědičnosti zkontroluje kvalifikovaný pracovník HLA dědičnost haplotypů. Bude provedeno psaní s vysokým rozlišením (na úrovni alely). Konečný výběr dárce bude po konzultaci s lékaři NCI a kvalifikovaným personálem HLA. Haploidentičtí příbuzní dárci pro dětské příjemce musí být starší 15 let. Pokud je k dispozici více než jeden haploidentický příbuzný dárce, vyhodnotíme každého dárce individuálně podle celkového zdravotního stavu, shody ABO, cytomegaloviru (CMV) atd., abychom vybrali dárce
• Věk 15-60 let
• Žádná život ohrožující oportunní infekce v anamnéze
• Adekvátní žilní přístup pro periferní aferézu nebo souhlas s použitím dočasného centrálního žilního katétru pro aferézu.
• Dárci musí být HIV negativní, povrchový antigen hepatitidy B negativní a protilátky proti hepatitidě C negativní. To má zabránit možnému přenosu těchto infekcí na příjemce.
• Haploidentičtí dárci podstoupí odběr dřeně v celkové anestezii. Subjekty podstoupí anesteziologické konzultace a splní kritéria pro způsobilost/zapsání. Bude stanovena CD34+ frakce.
• Subjekty také podstoupí screening zdravotní anamnézy dárce, aby se určila způsobilost dárce pomocí standardních kritérií DTM na klinice Dowling aferézy kvalifikovaným personálem v sekci krevních služeb pro dospělé pacienty a dotazování podle věku, pokud je indikováno pro pediatrické subjekty.
• Subjekty podstoupí následnou anamnézu a fyzikální vyšetření do 1 týdne od darování.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ – HAPLOIDENTICKÝ DÁRC:

• Věk méně než 15 let.
• HIV infekce
• Chronická aktivní hepatitida B. Dárce může být pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě.
• Psychiatrická porucha v anamnéze, která podle názoru PI může ohrozit soulad s transplantačním protokolem nebo která neumožňuje odpovídající informování
• Anamnéza hypertenze, která není kontrolována léky, mrtvicí nebo závažným srdečním onemocněním. Jedinci se symptomatickou anginou pectoris budou považováni za osoby trpící závažným srdečním onemocněním a nebudou způsobilí být dárci.
• Jiné lékařské kontraindikace dárcovství kmenových buněk (tj. těžká ateroskleróza, autoimunitní onemocnění, iritida nebo episkleritida, hluboká žilní trombóza, cerebrovaskulární příhoda)
• Předchozí malignita v anamnéze. Nicméně u pacientů, kteří přežili rakovinu, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, lze případ od případu zvážit dárcovství kmenových buněk. S pacientem bude prodiskutováno riziko/přínos transplantace a možnost přenosu životaschopných nádorových buněk v době transplantace.
• Dárkyně nesmí být těhotné. Těhotenství je podle tohoto protokolu absolutní kontraindikací. Účinky podávání cytokinů na plod nejsou známy. Dárkyně ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce. Mezi účinné formy antikoncepce patří jedna nebo více z následujících: nitroděložní tělísko (IUD), hormonální (antikoncepční pilulky, injekce nebo implantáty), podvázání vejcovodů/hysterektomie, partnerská vasektomie, bariérové ​​metody (kondom, bránice nebo cervikální čepice) , nebo abstinence.
• Trombocytopenie (počet krevních destiček méně než 150 000 na mikrolitr) při základním hodnocení.
• Dárci, kteří dostávají experimentální terapii nebo zkoumané látky.
• Citlivost na filgrastim nebo na produkty rekombinantních proteinů odvozené od E. coli.
• Autoimunitní poruchy v anamnéze, s výjimkou poruch štítné žlázy
• Anamnéza dokumentované hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie
• Mutace v GATA2