Pilot- og mulighetsstudie av hematopoetisk stamcelletransplantasjon med redusert intensitet for MonoMAC

• INKLUSJONSKRITERIER MOTTAKER:

  1. Pasientalder 12-60 år

  2. GATA2 mutasjonssyndrom

     1. Klinisk historie med minst to episoder med livstruende infeksjon med opportunistiske organismer, hvorav den ene er en MAC-infeksjon.
     2. Mutasjon i GATA2-genet utført av det CLIA-sertifiserte laboratoriet til Dr. Steven Holland ved NIAID Institute of the NIH.
  3. Tilgjengelig 10/10 HLA-matchet relatert eller 8/8 matchet urelatert donor, eller 4/6 (eller mer) matchet UCB-enhet(er) med en total dose større enn eller lik 3,5 ganger 10(7) TNC/kg.

  4. Pasienter kan ha tegn på MDS med én eller flere perifere blodcytopenier og mer enn 5 % blaster, men mindre enn 10 % blaster i benmargen i fravær av GCSF.

     Pasienter som tidligere er behandlet for akutt myelogen leukemi er kvalifisert hvis de har mindre enn eller lik 10 % blaster i benmargen i fravær av G-CSF.

     Forsøkspersoner i alderen 12-17 år må ha MDS med kromosomavvik i tillegg til mutasjon i GATA2-genet for registrering på denne protokollen.

  5. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon > 50 %, fortrinnsvis ved 2-D ekko, eller ved MUGA, eller forkortingsfraksjon > 28 % ved ECHO, oppnådd innen 28 dager etter registrering.
  6. Lungefunksjonstester: Voksne pasienter: DLCO-diffusjonskapasitet og FEV1 større enn 10 % av forventet verdi oppnådd innen 28 dager etter registrering. Pediatriske pasienter: DLCO korrigert for hemoglobin og alveolarvolum større enn eller lik 20 % av predikert.
  7. Kreatinin: Voksne pasienter: mindre enn eller lik 2,0 mg/dl og kreatininclearance større enn eller lik 30 ml/min; Pediatriske pasienter: aldersjustert normalt serumkreatinin ELLER en kreatininclearance > 60 ml/min/1,73m(2).
  8. Totalt serumbilirubin mindre enn 2,5 mg/dl; ALAT og AST mindre enn eller lik 5 ganger øvre normalgrense.
  9. Tilstrekkelig sentral venøs tilgangspotensial.
  10. Skriftlig informert samtykke/samtykke innhentet fra pasient/forelder eller foresatt.
  11. Forventet levealder på minst 3 måneder, men mindre enn 24 måneder.
  12. Sykdomsstatus: Pasienter skal henvises i remisjon for utredning. Dersom en pasient har progressiv sykdom eller en donor ikke er tilgjengelig etter innmelding, vil pasienten bli henvist tilbake til sin primære hematolog-onkolog for behandling. Hvis dette handlingsforløpet ikke er i pasientens beste interesse i henhold til den kliniske vurderingen av PI/LAI, kan pasienten motta standardbehandling for den ondartede sykdommen under den nåværende studien. Hvis det under en av disse innstillingene viser seg at pasienten ikke vil være i stand til å fortsette til transplantasjon, må han/hun slutte med studien. Mottaker-emner som mottar en standard terapi vil bli fortalt om terapien, tilknyttede risikoer, fordelsalternativer ved den foreslåtte terapien, og tilgjengeligheten av å motta den samme behandlingen andre steder, utenfor en forskningsprotokoll.

UTSLUTTELSESKRITERIER – MOTTAKER:

1. HIV-infeksjon.
2. Kronisk aktiv hepatitt B. Pasienten kan være positiv med hepatitt B kjerneantistoff. For pasienter med et samtidig positivt hepatitt B-overflateantigen, vil pasienter kreve en hepatologisk konsultasjon. Risiko-nytte-profilen for transplantasjon og hepatitt B vil bli diskutert med pasienten, og kvalifisering avgjøres av PI og protokollleder.
3. Anamnese med psykiatrisk lidelse som kan kompromittere overholdelse av transplantasjonsprotokollen, eller som ikke tillater passende informert samtykke.
4. Aktiv infeksjon som ikke reagerer på antimikrobiell behandling.
5. Aktiv CNS-involvering ved malignitet (pasienter med kjent positiv CSF-cytologi eller parenkymale lesjoner synlige ved CT eller MR.
6. Gravid eller ammende.
7. Seksuelt aktive individer som er i stand til å bli gravide og som ikke er i stand til eller villige til å bruke effektiv(e) prevensjonsform(er) i løpet av studietiden og i 1 år etter transplantasjon. Effektive former for prevensjon inkluderer en eller flere av følgende: intrauterin enhet (IUD), hormonell (p-piller, injeksjoner eller implantater), tubal ligering/hysterektomi, partnervasektomi, barrieremetoder, (kondom, diafragma eller cervical cap) , eller avholdenhet. Effekten på morsmelk er også ukjent og kan være skadelig for spedbarnet; derfor bør kvinner ikke amme i intervallet fra studiestart til ett år etter transplantasjon. Menn på protokollen må bruke en effektiv form for prevensjon ved studiestart og i ett år etter transplantasjon. Effektene av transplantasjon, strålingen og medisinene som brukes etter transplantasjon kan være skadelige for et foster.
8. Tilstedeværelse av aktiv malignitet i et annet organsystem enn det hematopoetiske
9. Ingen tilgjengelige 10/10 HLA-matchet relatert eller 8/8 matchet urelatert donor, eller 4/6 (eller flere) matchet UCB-enhet(er) med en total dose større enn eller lik 3,5 ganger 10(7) TNC/kg .
10. Mangel på mutasjon i GATA2 som demonstrert av det CLIA-sertifiserte laboratoriet til Dr. Steven Holland i NIAID.

INKLUSJONSKRITERIER – TILSVARENDE RELATERT DONOR:

1. Beslektet donor matchet ved HLA-A, B, C, DR og DQ loci ved høyoppløsningstyping (10/10 antigen/allelmatch) er akseptable donorer.
2. Matchende relaterte givere for pediatriske mottakere må være 18 år eller eldre. Hvis mer enn én matchet relatert donor er tilgjengelig, vil vi velge den eldste donoren for ytterligere å redusere risikoen for potensiell sykdomsoverføring.
3. Evne til å gi informert samtykke.
4. Alder 18-60 år.
5. Ingen historie med livstruende opportunistisk infeksjon.
6. Tilstrekkelig venetilgang for perifer aferese, eller samtykke til bruk av et midlertidig sentralt venekateter for aferese.
7. Donorer må være HIV-negative, hepatitt B-overflateantigennegative og hepatitt C-antistoffnegative. Dette er for å forhindre mulig overføring av disse infeksjonene til mottakeren.
8. En donor som ammer må være villig og i stand til å avbryte ammingen eller erstatte morsmelkerstatning for spedbarnet sitt i løpet av filgrastimadministrasjonsperioden og i to dager etter siste dose. Filgrastim kan utskilles i morsmelk, selv om biotilgjengeligheten fra denne kilden ikke er kjent. Begrensede kliniske data tyder på at kortvarig administrering av filgrastim eller sargramostim til nyfødte ikke er assosiert med uønskede utfall.

INKLUSJONSKRITERIER – TILSVARENDE URERELATERTE DONOR:

1. Ikke-relatert donor matchet ved 10/10 eller 9/10 HLA-A, B, C, DRB1 og DQB1 loci ved høyoppløselig typing.
2. Matchede urelaterte donorer for pediatriske mottakere må være 18 år eller eldre.
3. Evalueringen av givere skal være i samsvar med eksisterende NMDP standard retningslinjer og prosedyrer. Generelle donorinkluderingskriterier spesifisert i NMDP-standarden.

UTSLUTTELSESKRITERIER – TILSVARENDE RELATERT DONOR:

1. Alder under 18 år.
2. HIV-infeksjon.
3. Kronisk aktiv hepatitt B. Donor kan være hepatittkjerneantistoffpositiv.
4. Anamnese med psykiatrisk lidelse som etter PI kan kompromittere overholdelse av transplantasjonsprotokollen, eller som ikke tillater å bli riktig informert.
5. Anamnese med hypertensjon som ikke kontrolleres av medisiner, hjerneslag eller alvorlig hjertesykdom. Personer med symptomatisk angina vil bli ansett for å ha alvorlig hjertesykdom og vil ikke være kvalifisert til å være donor.
6. Andre medisinske kontraindikasjoner for stamcelledonasjon (dvs. alvorlig aterosklerose, autoimmun sykdom, iritt eller episkleritt, dyp venøs trombose, cerebrovaskulær ulykke).
7. Historie med tidligere malignitet. Imidlertid kan kreftoverlevere som har gjennomgått potensielt kurativ behandling vurderes for stamcelledonasjon fra sak til sak. Risiko/nytte ved transplantasjonen og muligheten for å overføre levedyktige tumorceller ved transplantasjonstidspunktet vil bli diskutert med pasienten.
8. Donorer må ikke være gravide. Graviditet er en absolutt kontraindikasjon under denne protokollen. Effekten av cytokinadministrasjon på et foster er ukjent. Donorer i fertil alder må bruke en effektiv prevensjonsmetode. Effektive former for prevensjon inkluderer en eller flere av følgende: intrauterin enhet (IUD), hormonell (p-piller, injeksjoner eller implantater), tubal ligering/hysterektomi, partnerens vasektomi, barrieremetoder, (kondom, diafragma eller cervikal hette). ), eller avholdenhet.
9. Trombocytopeni (blodplater mindre enn 150 000 per mikrol) ved baseline-evaluering.
10. Donorer som mottar eksperimentell terapi eller undersøkelsesmidler.
11. Sensitivitet for filgrastim eller for E. coli-avledede rekombinante proteinprodukter.
12. Anamnese med autoimmune lidelser, med unntak av skjoldbruskkjertellidelser.
13. Anamnese med dokumentert dyp venetrombose eller lungeemboli.

UTSLUTTELSESKRITERIER – TILSVARENDE URELATERTE DONOR:

Unnlatelse av å kvalifisere seg som NMDP-giver

INKLUSJONSKRITERIER- NAVLELEVELBLODSENHET-HLA TYPING OG DOSE

1. Minst en HLA UCB 4/6-match (klasse I-A, B med lav oppløsning og klasse II-DR med høy oppløsning) til mottakeren. Følgende algoritme vil bli brukt for å bestemme om pasienten skal få enkelt eller dobbel navlestrengstransplantasjon:

2. For enkelt UCB SCT:

   • Hvis 6/6 matcher må enheten ha > 3 x 10(7) kjerneholdige celler/kg av mottakerens kroppsvekt.
   • Hvis 5/6 matcher, må enheten ha > 4 x 10(7) kjerneholdige celler/kg av mottakerens kroppsvekt.
   • Hvis 4/6 matcher må enheten ha > 5 x 10(7) kjerneholdige celler/kg mottakerkroppsvekt. Mottakers kroppsvekt vil bli bestemt i henhold til standard retningslinjer.

3. Hvis ingen enkelt UCB med de ovennevnte egenskapene er tilgjengelig, vil en dobbel UCB bli vurdert. Enheter vil bli valgt med følgende kriterier:

   • Begge enhetene vil være minst 4/6-match (Klasse I-A, B med lav oppløsning, Klasse II-DR med høy oppløsning) til mottakeren, og bør være minst 4/6-match (Klasse I-A, B med lav oppløsning, Klasse II-DR med høy oppløsning) til hverandre.
   • Minst én UCB vil ha en minste celledose på 2,0 X 10(7) TNC/kg av mottakerens kroppsvekt.
   • Minste kombinerte dose av begge enhetene må være minst 3,5 x 10(7) TNC/kg av mottakerens kroppsvekt.
   • Den minste av de to enhetene (UCB2) vil ha minimum 1,5 X 10(7) TNC/kg mottakerkroppsvekt.
   • TNC for ikke-RBC-reduserte enheter vil dosekorrigeres med -25 % for å tillate celletap mens enheten vaskes.

INKLUSJONSKRITERIER – HAPLOIDENTISK RELATERT DONOR:

• En haploidentisk donor som deler én haplotype til felles med mottakeren, slik at HLA-kompatibilitet vil være minst 5 av 10 HLA-loci matchet. HLA-lokiene som skal testes vil være HLA A, B, Cw, DRB1 og DQB1. Et minimum antall uoverensstemmelser er ønskelig; men hvis flere alternativer er tilgjengelige, vil utvalget av en donor være basert på lokiene der mismatchet oppstår og den relative betydningen av dens potensielle immunologiske funksjon. Donor-mottaker-par vil i utgangspunktet bli typet molekylært for å gi en lavoppløsningstyping (antigen-nivå) for å hjelpe til med valg av potensiell donor. Ved gjennomgang av det familiære arvemønsteret vil en kvalifisert HLA-medarbeider gjennomgå haplotypearv. Skriving med høy oppløsning (allelnivå) vil bli utført. Endelig utvelgelse av en donor vil skje i samråd med NCI-leger og kvalifisert HLA-personell. Haploidentiske relaterte givere for pediatriske mottakere må være 15 år eller eldre. Hvis mer enn én haploidentisk relatert donor er tilgjengelig, vil vi evaluere hver donor individuelt i henhold til generell helse, ABO-matching, cytomegalovirus (CMV), etc. for å velge donor
• Alder 15-60 år
• Ingen historie med livstruende opportunistisk infeksjon
• Tilstrekkelig venetilgang for perifer aferese, eller samtykke til bruk av et midlertidig sentralt venekateter for aferese.
• Donorer må være HIV-negative, hepatitt B-overflateantigennegative og hepatitt C-antistoffnegative. Dette er for å forhindre mulig overføring av disse infeksjonene til mottakeren.
• Haploidentiske givere vil gjennomgå marginnhøsting med generell anestesi. Forsøkspersonene vil gjennomgå anestesikonsultasjon, og oppfylle kriteriene for kvalifikasjon/påmelding. CD34+ fraksjon vil bli bestemt.
• Forsøkspersonene vil også gjennomgå skjermbildet for donorhelsehistorie for å avgjøre donorkvalifisering ved bruk av standard DTM-kriterier i Dowling Afereseklinikken av dyktig personale i Blood Services-seksjonen for voksne pasienter og alderstilpasset avhør når det er indisert for pediatriske personer.
• Forsøkspersonene vil gjennomgå oppfølgingshistorie og fysisk undersøkelse innen 1 uke etter donasjon.

UTSLUTTELSESKRITERIER – HAPLOIDENTISK DONOR:

• Alder under 15 år.
• HIV-infeksjon
• Kronisk aktiv hepatitt B. Donor kan være hepatittkjerneantistoffpositiv.
• Historie med psykiatrisk lidelse som etter PI's mening kan kompromittere overholdelse av transplantasjonsprotokollen, eller som ikke tillater passende informert
• Anamnese med hypertensjon som ikke kontrolleres av medisiner, hjerneslag eller alvorlig hjertesykdom. Personer med symptomatisk angina vil bli ansett for å ha alvorlig hjertesykdom og vil ikke være kvalifisert til å være donor.
• Andre medisinske kontraindikasjoner for stamcelledonasjon (dvs. alvorlig aterosklerose, autoimmun sykdom, iritt eller episkleritt, dyp venøs trombose, cerebrovaskulær ulykke)
• Historie med tidligere malignitet. Imidlertid kan kreftoverlevere som har gjennomgått potensielt kurativ behandling vurderes for stamcelledonasjon fra sak til sak. Risiko/nytte ved transplantasjonen og muligheten for å overføre levedyktige tumorceller ved transplantasjonstidspunktet vil bli diskutert med pasienten.
• Donorer må ikke være gravide. Graviditet er en absolutt kontraindikasjon under denne protokollen. Effekten av cytokinadministrasjon på et foster er ukjent. Donorer i fertil alder må bruke en effektiv prevensjonsmetode. Effektive former for prevensjon inkluderer en eller flere av følgende: intrauterin enhet (IUD), hormonell (p-piller, injeksjoner eller implantater), tubal ligering/hysterektomi, partnervasektomi, barrieremetoder, (kondom, diafragma eller cervical cap) , eller avholdenhet.
• Trombocytopeni (blodplater mindre enn 150 000 per mikroliter) ved baseline-evaluering.
• Donorer som mottar eksperimentell terapi eller undersøkelsesmidler.
• Sensitivitet for filgrastim eller for E. coli-avledede rekombinante proteinprodukter.
• Anamnese med autoimmune lidelser, med unntak av skjoldbruskkjertellidelser
• Anamnese med dokumentert dyp venetrombose eller lungeemboli
• Mutasjon i GATA2