Estudo piloto e de viabilidade de transplante de células-tronco hematopoiéticas de intensidade reduzida para MonoMAC

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DESTINATÁRIO:

  1. Idade do paciente de 12 a 60 anos

  2. Síndrome da Mutação GATA2

     1. História clínica de pelo menos dois episódios de infecção com risco de vida por organismos oportunistas, um dos quais é uma infecção por MAC.
     2. Mutação no gene GATA2 realizada pelo laboratório certificado CLIA do Dr. Steven Holland do Instituto NIAID do NIH.
  3. Disponível 10/10 HLA compatível relacionado ou 8/8 doador não relacionado compatível, ou 4/6 (ou mais) unidade(s) de SCU compatível com uma dose total maior ou igual a 3,5 vezes 10(7) TNC/kg.

  4. Os pacientes podem ter evidências de SMD com uma ou mais citopenias no sangue periférico e mais de 5% de blastos, mas menos de 10% de blastos na medula óssea na ausência de GCSF.

     Os pacientes previamente tratados para leucemia mielóide aguda são elegíveis se tiverem menos ou igual a 10% de blastos na medula óssea na ausência de G-CSF.

     Indivíduos de 12 a 17 anos de idade devem ter SMD com anormalidades cromossômicas, além de mutação no gene GATA2, para inscrição neste protocolo.

  5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 50%, preferencialmente por eco 2-D, ou MUGA, ou fração de encurtamento > 28% por ECO, obtida até 28 dias após a inscrição.
  6. Testes de função pulmonar: Pacientes adultos: capacidade de difusão de DLCO e VEF1 maior que 10% do valor esperado obtido em 28 dias após a inscrição. Pacientes pediátricos: DLCO corrigida para hemoglobina e volume alveolar maior ou igual a 20% do previsto.
  7. Creatinina: Pacientes adultos: menor ou igual a 2,0 mg/dl e depuração de creatinina maior ou igual a 30 ml/min; Pacientes pediátricos: creatinina sérica normal ajustada para idade OU depuração de creatinina > 60 mL/min/1,73m(2).
  8. bilirrubina total sérica inferior a 2,5 mg/dl; ALT e AST menor ou igual a 5 vezes o limite superior do normal.
  9. Potencial de acesso venoso central adequado.
  10. Consentimento informado/assentimento por escrito obtido do paciente/pais ou responsável legal.
  11. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses, mas menos de 24 meses.
  12. Estado da doença: Os pacientes devem ser encaminhados em remissão para avaliação. Caso um paciente tenha doença progressiva ou um doador não esteja disponível após a inscrição, o paciente será encaminhado de volta ao seu hematologista-oncologista primário para tratamento. Se este curso de ação não for do melhor interesse do paciente de acordo com o julgamento clínico do PI/LAI, então o paciente pode receber tratamento padrão para a doença maligna sob o estudo atual. Se, em qualquer uma dessas configurações, ficar claro que o paciente não será capaz de prosseguir com o transplante, ele deverá sair do estudo. Destinatários-sujeitos que recebem uma terapia padrão serão informados sobre a terapia, riscos associados, alternativas de benefícios da terapia proposta e disponibilidade de receber o mesmo tratamento em outro lugar, fora de um protocolo de pesquisa.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO- DESTINATÁRIO:

1. infecção pelo HIV.
2. Hepatite B crônica ativa. O paciente pode ser positivo para anticorpo core da hepatite B. Para pacientes com antígeno de superfície de hepatite B positivo concomitante, os pacientes precisarão de uma consulta de hepatologia. O perfil de risco-benefício do transplante e hepatite B será discutido com o paciente e a elegibilidade determinada pelo PI e pelo presidente do protocolo.
3. História de transtorno psiquiátrico que pode comprometer a adesão ao protocolo de transplante ou que não permite consentimento informado apropriado.
4. Infecção ativa que não responde à terapia antimicrobiana.
5. Envolvimento ativo do SNC por malignidade (pacientes com citologia positiva conhecida do LCR ou lesões parenquimatosas visíveis por TC ou RM.
6. Grávida ou lactante.
7. Indivíduos sexualmente ativos capazes de engravidar que não podem ou não querem usar formas eficazes de contracepção durante o período de inscrição no estudo e por 1 ano após o transplante. Formas eficazes de contracepção incluem um ou mais dos seguintes: dispositivo intrauterino (DIU), hormonal (pílulas anticoncepcionais, injeções ou implantes), laqueadura/histerectomia, vasectomia de parceiros, métodos de barreira (preservativo, diafragma ou capuz cervical) , ou abstinência. Os efeitos no leite materno também são desconhecidos e podem ser prejudiciais ao bebê; portanto, as mulheres não devem amamentar durante o intervalo desde a entrada no estudo até um ano após o transplante. Os homens no protocolo devem usar uma forma eficaz de contracepção no início do estudo e por um ano após o transplante. Os efeitos do transplante, a radiação e os medicamentos usados ​​após o transplante podem ser prejudiciais ao feto.
8. Presença de malignidade ativa em outro sistema orgânico que não seja o hematopoiético
9. Nenhum doador compatível 10/10 HLA compatível ou 8/8 não aparentado compatível, ou 4/6 (ou mais) unidade(s) de SCU compatível com uma dose total maior ou igual a 3,5 vezes 10(7) TNC/kg .
10. Ausência de mutação em GATA2 conforme demonstrado pelo laboratório certificado CLIA do Dr. Steven Holland no NIAID.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO- DOADOR COMPANHEIRO COMBINADO:

1. Doadores aparentados pareados nos loci HLA-A, B, C, DR e DQ por tipagem de alta resolução (correspondência 10/10 antígeno/alelo) são doadores aceitáveis.
2. Doadores aparentados compatíveis para receptores pediátricos devem ter 18 anos de idade ou mais. Se mais de um doador compatível estiver disponível, selecionaremos o doador mais antigo para diminuir ainda mais o risco de transmissão potencial de doenças.
3. Capacidade de dar consentimento informado.
4. Idade 18-60 anos.
5. Sem história de infecção oportunista com risco de vida.
6. Acesso venoso adequado para aférese periférica ou consentimento para usar um cateter venoso central temporário para aférese.
7. Os doadores devem ser HIV negativos, antígeno de superfície da hepatite B negativos e anticorpos da hepatite C negativos. Isso é para evitar a possível transmissão dessas infecções ao destinatário.
8. Uma doadora que esteja amamentando deve estar disposta e ser capaz de interromper a amamentação ou substituir a alimentação com fórmula para seu bebê durante o período de administração de filgrastim e por dois dias após a dose final. Filgrastim pode ser secretado no leite humano, embora sua biodisponibilidade a partir desta fonte não seja conhecida. Dados clínicos limitados sugerem que a administração a curto prazo de filgrastim ou sargramostim a recém-nascidos não está associada a resultados adversos.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO- DOADOR NÃO PARENTE COMBINADO:

1. Doador não aparentado compatível em 10/10 ou 9/10 loci HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 por tipagem de alta resolução.
2. Doadores não aparentados compatíveis para receptores pediátricos devem ter 18 anos de idade ou mais.
3. A avaliação dos doadores deve estar de acordo com as Políticas e Procedimentos Padrão NMDP existentes. Critérios gerais de inclusão de doadores especificados no Padrão NMDP.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO- DOADOR COMPANHEIRO COMBINADO:

1. Idade inferior a 18 anos.
2. infecção pelo HIV.
3. Hepatite B crônica ativa. O doador pode ser positivo para o anticorpo core da hepatite.
4. Histórico de transtorno psiquiátrico que na opinião do IP possa comprometer o cumprimento do protocolo de transplante, ou que não permita ser devidamente informado.
5. Histórico de hipertensão não controlada por medicamentos, acidente vascular cerebral ou doença cardíaca grave. Indivíduos com angina sintomática serão considerados portadores de doença cardíaca grave e não poderão ser doadores.
6. Outras contra-indicações médicas para a doação de células-tronco (ou seja, aterosclerose grave, doença autoimune, irite ou episclerite, trombose venosa profunda, acidente vascular cerebral).
7. História de malignidade prévia. No entanto, os sobreviventes de câncer que foram submetidos a terapia potencialmente curativa podem ser considerados para doação de células-tronco caso a caso. O risco/benefício do transplante e a possibilidade de transmissão de células tumorais viáveis ​​no momento do transplante serão discutidos com o paciente.
8. As doadoras não podem estar grávidas. A gravidez é uma contra-indicação absoluta sob este protocolo. Os efeitos da administração de citocinas em um feto são desconhecidos. As doadoras com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo eficaz. Formas eficazes de contracepção incluem um ou mais dos seguintes: dispositivo intrauterino (DIU), hormonal (pílulas anticoncepcionais, injeções ou implantes), laqueadura/histerectomia, vasectomia do parceiro, métodos de barreira (preservativo, diafragma ou capuz cervical). ) ou abstinência.
9. Trombocitopenia (plaquetas com menos de 150.000 por micro l) na avaliação inicial.
10. Doadores recebendo terapia experimental ou agentes em investigação.
11. Sensibilidade ao filgrastim ou a produtos proteicos recombinantes derivados de E. coli.
12. História de distúrbios autoimunes, com exceção de distúrbios da tireoide.
13. História documentada de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - DOADOR NÃO PARENTE COMBINADO:

Falha em se qualificar como um doador NMDP

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - UNIDADE DE SANGUE DE CORDÃO UMBILICAL - TIPOLOGIA E DOSE DE HLA

1. Pelo menos uma correspondência HLA UCB 4/6 (Classe I-A, B por baixa resolução e Classe II-DR por alta resolução) ao destinatário. O seguinte algoritmo será aplicado para determinar se o paciente receberá enxerto de cordão umbilical simples ou duplo:

2. Para UCB SCT único:

   • Se 6/6 corresponderem, a unidade deve ter > 3 x 10(7) células nucleadas/kg de peso corporal do receptor.
   • Se 5/6 corresponderem, a unidade deve ter > 4 x 10(7) células nucleadas/kg de peso corporal do receptor.
   • Se 4/6 corresponderem, a unidade deve ter > 5 x 10(7) células nucleadas/kg de peso corporal do receptor. O peso corporal do destinatário será determinado de acordo com as diretrizes padrão.

3. Se nenhum UCB único com as características acima estiver disponível, um UCB duplo será considerado. As unidades serão selecionadas com os seguintes critérios:

   • Ambas as unidades terão pelo menos 4/6 de correspondência (Classe I-A, B por baixa resolução, Classe II-DR por alta resolução) ao destinatário e devem ter pelo menos 4/6 de correspondência (Classe I-A, B por baixa resolução, Classe II-DR por alta resolução) entre si.
   • Pelo menos um SCU terá uma dose celular mínima de 2,0 X 10(7) TNC/kg de peso corporal do receptor.
   • A dose mínima combinada de ambas as unidades deve ser de pelo menos 3,5 x 10(7) TNC/kg de peso corporal do receptor.
   • A menor das duas unidades (UCB2) terá um mínimo de 1,5 X 10(7) TNC/kg de peso corporal do receptor.
   • O TNC de unidades não reduzidas de RBC será corrigido em -25% para permitir a perda de células durante a lavagem da unidade.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO- DOADOR HAPLOIDÊNTICO RELACIONADO:

• Um doador haploidêntico que compartilha um haplótipo em comum com o receptor, de modo que a compatibilidade HLA seja de no mínimo 5 dos 10 loci HLA correspondentes. Os loci HLA a serem testados serão HLA A, B, Cw, DRB1 e DQB1. Um número mínimo de incompatibilidades é desejável; no entanto, se várias opções estiverem disponíveis, a seleção de um doador será baseada nos loci onde ocorre a incompatibilidade e na importância relativa de sua potencial função imunológica. Os pares doador-receptor serão inicialmente tipados molecularmente para fornecer uma tipagem de baixa resolução (nível de antígeno) para auxiliar na seleção do potencial doador. Após a revisão do padrão de herança familiar, um membro qualificado da equipe HLA revisará a herança do haplótipo. Será realizada digitação de alta resolução (nível de alelo). A seleção final de um doador será feita em consulta com os médicos do NCI e pessoal HLA qualificado. Doadores aparentados haploidênticos para receptores pediátricos devem ter 15 anos de idade ou mais. Se mais de um doador haploidêntico estiver disponível, avaliaremos cada doador individualmente de acordo com a saúde geral, compatibilidade ABO, citomegalovírus (CMV) etc. para selecionar o doador
• Idade 15-60 anos
• Sem história de infecção oportunista com risco de vida
• Acesso venoso adequado para aférese periférica ou consentimento para usar um cateter venoso central temporário para aférese.
• Os doadores devem ser HIV negativos, antígeno de superfície da hepatite B negativos e anticorpos da hepatite C negativos. Isso é para evitar a possível transmissão dessas infecções ao destinatário.
• Doadores haploidênticos serão submetidos à colheita de medula com anestesia geral. Os indivíduos passarão por consulta de anestesia e atenderão aos critérios de elegibilidade/inscrição. A fração CD34+ será determinada.
• Os indivíduos também passarão pela Triagem do Histórico de Saúde do Doador para determinar a elegibilidade do doador usando critérios DTM padrão na Clínica de Aférese Dowling por equipe qualificada na Seção de Serviços de Sangue para pacientes adultos e questionamento apropriado à idade quando indicado para assuntos pediátricos.
• Os indivíduos serão submetidos a histórico de acompanhamento e exame físico dentro de 1 semana após a doação.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO- DOADOR HAPLOIDÊNTICO:

• Idade inferior a 15 anos.
• infecção pelo HIV
• Hepatite B crônica ativa. O doador pode ser positivo para o anticorpo core da hepatite.
• Histórico de transtorno psiquiátrico que, na opinião do PI, pode comprometer a adesão ao protocolo de transplante ou que não permite o devido esclarecimento
• Histórico de hipertensão não controlada por medicamentos, acidente vascular cerebral ou doença cardíaca grave. Indivíduos com angina sintomática serão considerados portadores de doença cardíaca grave e não poderão ser doadores.
• Outras contra-indicações médicas para a doação de células-tronco (ou seja, aterosclerose grave, doença autoimune, irite ou episclerite, trombose venosa profunda, acidente vascular cerebral)
• História de malignidade prévia. No entanto, os sobreviventes de câncer que foram submetidos a terapia potencialmente curativa podem ser considerados para doação de células-tronco caso a caso. O risco/benefício do transplante e a possibilidade de transmissão de células tumorais viáveis ​​no momento do transplante serão discutidos com o paciente.
• As doadoras não podem estar grávidas. A gravidez é uma contra-indicação absoluta sob este protocolo. Os efeitos da administração de citocinas em um feto são desconhecidos. As doadoras com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo eficaz. Formas eficazes de contracepção incluem um ou mais dos seguintes: dispositivo intrauterino (DIU), hormonal (pílulas anticoncepcionais, injeções ou implantes), laqueadura/histerectomia, vasectomia de parceiros, métodos de barreira (preservativo, diafragma ou capuz cervical) , ou abstinência.
• Trombocitopenia (plaquetas com menos de 150.000 por microlitro) na avaliação inicial.
• Doadores recebendo terapia experimental ou agentes em investigação.
• Sensibilidade ao filgrastim ou a produtos proteicos recombinantes derivados de E. coli.
• História de distúrbios autoimunes, com exceção de distúrbios da tireoide
• História documentada de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar
• Mutação em GATA2