MonoMAC のための低強度造血幹細胞移植のパイロットおよび実現可能性研究

• 包含基準受信者:

  1. 患者の年齢は 12 ～ 60 歳

  2. GATA2突然変異症候群

     1. -日和見生物による生命を脅かす感染の少なくとも2つのエピソードの臨床歴。そのうちの1つはMAC感染です。
     2. GATA2 遺伝子の変異は、NIH の NIAID 研究所のスティーブン ホランド博士の CLIA 認定研究所によって実施されました。
  3. 利用可能な 10/10 HLA 適合血縁者または 8/8 適合非血縁ドナー、または 4/6 (またはそれ以上) 適合 UCB ユニットで、総用量が 10(7) TNC/kg の 3.5 倍以上。

  4. 患者は、1 つまたは複数の末梢血血球減少症と 5% を超える芽球を伴う MDS の証拠を持っている可能性がありますが、GCSF の非存在下で骨髄の芽球は 10% 未満です。

     以前に急性骨髄性白血病の治療を受けた患者は、G-CSF の非存在下で骨髄の芽球が 10% 以下である場合に適格です。

     このプロトコルに登録するには、12～17 歳の被験者が GATA2 遺伝子の変異に加えて、染色体異常を伴う MDS を持っている必要があります。

  5. -左心室駆出率> 50％、できれば2-DエコーまたはMUGAによるか、または登録から28日以内に得られたECHOによる短縮率> 28％。
  6. 肺機能検査: 成人患者: 登録から 28 日以内に得られた期待値の 10% を超える DLCO 拡散能力および FEV1。 小児患者：ヘモグロビンおよび肺胞容積について補正された DLCO が予測値の 20% 以上。
  7. クレアチニン: 成人患者: 2.0 mg/dl 以下で、クレアチニンクリアランスが 30 ml/分以上。小児患者：年齢調整された正常な血清クレアチニンまたはクレアチニンクリアランス > 60 mL/分/1.73m(2)。
  8. 血清総ビリルビンが 2.5 mg/dl 未満。 ALT と AST が通常の上限の 5 倍以下。
  9. 適切な中心静脈アクセスの可能性。
  10. -患者/親または法定後見人から得られた書面によるインフォームドコンセント/同意。
  11. 平均余命が 3 か月以上 24 か月未満。
  12. 疾患の状態: 患者は評価のために寛解に紹介されます。 患者が進行性疾患を患っている場合、または登録後にドナーが利用できない場合、患者は治療のために主任の血液腫瘍専門医に紹介されます。 PI/LAI の臨床判断によると、この一連の行動が患者の最善の利益にならない場合、患者は現在の研究の下で悪性疾患の標準治療を受けることができます。 これらの設定のいずれかの下で、患者が移植に進むことができないことが明らかになった場合、患者は研究をやめなければなりません. レシピエント-標準治療を受けている被験者は、治療、関連するリスク、提案された治療法に代わる利点、および研究プロトコル以外の場所で同じ治療を受ける可能性について通知されます。

除外基準 - 受信者:

1. HIV感染。
2. -慢性活動性B型肝炎。患者はB型肝炎コア抗体陽性の可能性があります。 B 型肝炎表面抗原陽性を併発している患者の場合、患者は肝臓専門医の診察を受ける必要があります。 移植と B 型肝炎のリスクと利益のプロファイルについて患者と話し合い、適格性は PI とプロトコル委員長によって決定されます。
3. -移植プロトコルの遵守を損なう可能性がある、または適切なインフォームドコンセントを許可しない精神障害の病歴。
4. 抗菌療法に反応しない活動性感染症。
5. -悪性腫瘍による活動性CNS関与（既知の陽性CSF細胞診またはCTまたはMRIで確認できる実質病変を有する患者。
6. 妊娠中または授乳中。
7. -妊娠可能な性的に活発な個人で、研究に登録された期間中および移植後1年間、効果的な避妊法を使用できない、または使用したくない。 効果的な避妊方法には、子宮内避妊器具 (IUD)、ホルモン (経口避妊薬、注射、またはインプラント)、卵管結紮/子宮摘出術、パートナー精管切除術、バリア法 (コンドーム、横隔膜、または子宮頸部キャップ) の 1 つまたは複数が含まれます。 、または禁欲。 母乳への影響も不明であり、乳児に有害である可能性があります。したがって、女性は、試験への参加から移植後 1 年までの間、授乳してはいけません。 プロトコルの男性は、研究への参加時および移植後 1 年間、効果的な避妊法を使用する必要があります。 移植、放射線、および移植後に使用される薬の影響は、胎児に有害である可能性があります。
8. -造血器以外の別の臓器系における活動性悪性腫瘍の存在
9. 利用可能な 10/10 HLA 一致血縁ドナーまたは 8/8 一致非血縁ドナー、または 4/6 (またはそれ以上) 一致する UCB 単位がなく、総用量が 10(7) TNC/kg の 3.5 倍以上.
10. NIAID のスティーブン・ホランド博士の CLIA 認定研究所によって実証された GATA2 の変異の欠如。

包含基準-一致した関連ドナー:

1. 高解像度タイピング (10/10 抗原/対立遺伝子一致) によって HLA-A、B、C、DR、および DQ 遺伝子座で一致した関連ドナーは、受け入れ可能なドナーです。
2. 小児レシピエントの一致した関連ドナーは、18 歳以上である必要があります。 一致する血縁ドナーが複数いる場合は、最も古いドナーを選択して、潜在的な病気の伝染のリスクをさらに減らします。
3. -インフォームドコンセントを与える能力。
4. 年齢 18 ～ 60 歳。
5. 生命を脅かす日和見感染症の病歴はありません。
6. -末梢アフェレーシスのための適切な静脈アクセス、またはアフェレーシスのための一時的な中心静脈カテーテルの使用への同意。
7. ドナーはHIV陰性、B型肝炎表面抗原陰性、C型肝炎抗体陰性でなければなりません。 これは、これらの感染症が受信者に伝染する可能性を防ぐためです。
8. 授乳中のドナーは、フィルグラスチムの投与期間中および最終投与後 2 日間、乳児の授乳を中断するか、粉ミルクの代わりに授乳する意思と能力がなければなりません。 フィルグラスチムは母乳中に分泌される可能性がありますが、このソースからのバイオアベイラビリティは不明です。 限られた臨床データから、新生児へのフィルグラスチムまたはサルグラモスチムの短期投与は、有害転帰と関連していないことが示唆されています。

包含基準 - 一致する血縁関係のないドナー:

1. 高解像度タイピングにより、HLA-A、B、C、DRB1、および DQB1 遺伝子座の 10/10 または 9/10 で一致した血縁関係のないドナー。
2. 小児レシピエントの血縁関係のない適合ドナーは、18 歳以上である必要があります。
3. ドナーの評価は、既存の NMDP 標準ポリシーおよび手順に従って行われるものとします。 NMDP 基準で指定されている一般的なドナー選択基準。

除外基準-一致する関連ドナー:

1. 年齢は18歳未満。
2. HIV感染。
3. 慢性活動性B型肝炎。ドナーは肝炎コア抗体陽性である可能性があります。
4. -PIの意見では、移植プロトコルの遵守を損なう可能性がある、または適切に通知することを許可しない精神障害の病歴。
5. -薬物療法、脳卒中、または重度の心臓病によって制御されていない高血圧の病歴。 症候性狭心症の人は重度の心臓病とみなされ、ドナーになる資格はありません。
6. 幹細胞提供に対するその他の医学的禁忌（すなわち、 重度のアテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、虹彩炎または上強膜炎、深部静脈血栓症、脳血管障害)。
7. -以前の悪性腫瘍の病歴。 ただし、治癒の可能性がある治療を受けたがんサバイバーは、ケースバイケースで幹細胞の提供を検討する場合があります。 移植のリスク/利点、および移植時の生存腫瘍細胞の伝播の可能性について、患者と話し合います。
8. ドナーは妊娠していてはなりません。 妊娠は、このプロトコルでは絶対禁忌です。 胎児に対するサイトカイン投与の影響は不明です。 出産の可能性のあるドナーは、効果的な避妊法を使用する必要があります。 効果的な避妊方法には、子宮内避妊器具 (IUD)、ホルモン (経口避妊薬、注射、またはインプラント)、卵管結紮/子宮摘出術、パートナーの精管切除術、バリア法 (コンドーム、横隔膜、または子宮頸管キャップ) の 1 つまたは複数が含まれます。 ）、または禁欲。
9. -ベースライン評価での血小板減少症（1マイクロリットルあたり150,000未満の血小板）。
10. -実験的治療または治験薬を受けているドナー。
11. フィルグラスチムまたは大腸菌由来の組み換えタンパク質産物に対する感受性。
12. -甲状腺障害を除く自己免疫障害の病歴。
13. -文書化された深部静脈血栓症または肺塞栓症の病歴。

除外基準 - 一致する血縁関係のないドナー:

NMDPドナーとしての資格がない

選択基準 - 臍帯血ユニット - HLA タイプと投与量

1. 受信者と少なくとも HLA UCB 4/6 一致 (低解像度ではクラス I-A、B、高解像度ではクラス II-DR)。 次のアルゴリズムを適用して、患者が単一または二重の臍帯移植を受けるかどうかを決定します。

2. 単一の UCB SCT の場合:

   • 6/6 が一致する場合、ユニットはレシピエントの体重 1 kg あたり > 3 x 10(7) の有核細胞を持っている必要があります。
   • 5/6 が一致する場合、ユニットはレシピエントの体重 1 kg あたり > 4 x 10(7) の有核細胞を持っている必要があります。
   • 4/6 が一致する場合、ユニットはレシピエントの体重 1 kg あたり > 5 x 10(7) の有核細胞を持っている必要があります。 レシピエントの体重は、標準ガイドラインに従って決定されます。

3. 上記の特性を持つ単一の UCB が使用できない場合は、二重の UCB が考慮されます。 ユニットは次の基準で選択されます。

   • 両方のユニットは受信者に対して少なくとも 4/6 一致 (クラス I-A、低解像度では B、高解像度ではクラス II-DR) であり、少なくとも 4/6 一致 (クラス I-A、低解像度では B、クラスII-DR による高解像度) 相互に。
   • 少なくとも 1 つの UCB は、レシピエントの体重 1 kg あたり 2.0 X 10(7) TNC の最小細胞用量を持ちます。
   • 両方のユニットの最小合計用量は、レシピエントの体重 1 kg あたり少なくとも 3.5 x 10(7) TNC でなければなりません。
   • 2 つのユニット (UCB2) の小さい方は、受信者の体重の 1.5 X 10(7) TNC/kg の最小値を持ちます。
   • 非 RBC 減少ユニットの TNC は、ユニットの洗浄中の細胞損失を考慮して -25% 補正されます。

包含基準 - ハプロイデンティカル関連ドナー:

• HLA適合性が10個のHLA遺伝子座のうち5個以上になるように、レシピエントと共通の1つのハプロタイプを共有するハプロ同一ドナー。 テストする HLA 遺伝子座は、HLA A、B、Cw、DRB1、および DQB1 です。 不一致の数は最小限であることが望ましいです。ただし、いくつかのオプションが利用可能な場合、ドナーの選択は、ミスマッチが発生する遺伝子座とその潜在的な免疫機能の相対的な重要性に基づいて行われます。 ドナーとレシピエントのペアは、潜在的なドナーの選択を支援するために、低解像度のタイピング (抗原レベル) を提供するために、最初に分子的にタイピングされます。 家族の遺伝パターンを確認すると、資格のある HLA スタッフ メンバーがハプロタイプの遺伝を確認します。 高解像度（対立遺伝子レベル）のタイピングが行われます。 ドナーの最終的な選択は、NCI の医師および有資格の HLA 担当者と相談して行います。 小児レシピエントのハプロ同一関連ドナーは、15 歳以上である必要があります。 血縁一致のドナーが複数いる場合は、全体的な健康状態、ABO マッチング、サイトメガロウイルス (CMV) などに基づいて各ドナーを個別に評価し、ドナーを選択します。
• 年齢 15～60歳
• 生命を脅かす日和見感染症の病歴なし
• -末梢アフェレーシスのための適切な静脈アクセス、またはアフェレーシスのための一時的な中心静脈カテーテルの使用への同意。
• ドナーはHIV陰性、B型肝炎表面抗原陰性、C型肝炎抗体陰性でなければなりません。 これは、これらの感染症が受信者に伝染する可能性を防ぐためです。
• ハプロ一致ドナーは、全身麻酔で骨髄採取を受けます。 被験者は麻酔相談を受け、適格性/登録の基準を満たします。 CD34+ 画分が決定されます。
• 被験者はまた、成人患者の血液サービスセクションの熟練したスタッフによるダウリングアフェレーシスクリニックの標準的なDTM基準を使用してドナーの適格性を決定するためのドナーの健康履歴スクリーニングを受け、小児科の被験者。
• 被験者は、寄付から1週間以内に経過観察と身体検査を受けます。

除外基準 - ハプロイドドナー:

• 年齢は15歳未満。
• HIV感染
• 慢性活動性B型肝炎。ドナーは肝炎コア抗体陽性である可能性があります。
• -PIの意見では、移植プロトコルの遵守を損なう可能性がある、または適切な情報を提供できない精神障害の病歴
• -薬物療法、脳卒中、または重度の心臓病によって制御されていない高血圧の病歴。 症候性狭心症の人は重度の心臓病とみなされ、ドナーになる資格はありません。
• 幹細胞提供に対するその他の医学的禁忌（すなわち、 重度のアテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、虹彩炎または上強膜炎、深部静脈血栓症、脳血管障害)
• -以前の悪性腫瘍の病歴。 ただし、治癒の可能性がある治療を受けたがんサバイバーは、ケースバイケースで幹細胞の提供を検討する場合があります。 移植のリスク/利点、および移植時の生存腫瘍細胞の伝播の可能性について、患者と話し合います。
• ドナーは妊娠していてはなりません。 妊娠は、このプロトコルでは絶対禁忌です。 胎児に対するサイトカイン投与の影響は不明です。 出産の可能性のあるドナーは、効果的な避妊法を使用する必要があります。 効果的な避妊方法には、子宮内避妊器具 (IUD)、ホルモン (経口避妊薬、注射、またはインプラント)、卵管結紮/子宮摘出術、パートナー精管切除術、バリア法 (コンドーム、横隔膜、または子宮頸部キャップ) の 1 つまたは複数が含まれます。 、または禁欲。
• -ベースライン評価での血小板減少症（1マイクロリットルあたり150,000未満の血小板）。
• -実験的治療または治験薬を受けているドナー。
• フィルグラスチムまたは大腸菌由来の組み換えタンパク質産物に対する感受性。
• -甲状腺障害を除く自己免疫障害の病歴
• -文書化された深部静脈血栓症または肺塞栓症の病歴
• GATA2の突然変異