Pilot- og gennemførlighedsundersøgelse af hæmatopoietisk stamcelletransplantation med reduceret intensitet til MonoMAC

• INKLUSIONSKRITERIER MODTAGER:

  1. Patientalder 12-60 år

  2. GATA2 mutationssyndrom

     1. Klinisk historie med mindst to episoder med livstruende infektion med opportunistiske organismer, hvoraf den ene er en MAC-infektion.
     2. Mutation i GATA2-genet udført af det CLIA-certificerede laboratorium af Dr. Steven Holland fra NIAID Institute of the NIH.
  3. Tilgængelige 10/10 HLA-matchede relateret eller 8/8 matchede ikke-relateret donor, eller 4/6 (eller flere) matchede UCB-enheder med en samlet dosis på mere end eller lig med 3,5 gange 10(7) TNC/kg.

  4. Patienter kan have tegn på MDS med en eller flere perifere blodcytopenier og mere end 5 % blaster, men mindre end 10 % blaster i knoglemarven i fravær af GCSF.

     Patienter, der tidligere er behandlet for akut myelogen leukæmi, er kvalificerede, hvis de har mindre end eller lig med 10 % blaster i knoglemarven i fravær af G-CSF.

     Forsøgspersoner i alderen 12-17 år skal have MDS med kromosomale abnormiteter ud over mutation i GATA2-genet for at blive tilmeldt denne protokol.

  5. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion > 50 %, fortrinsvis ved 2-D ekko, eller ved MUGA, eller afkortningsfraktion > 28 % ved ECHO, opnået inden for 28 dage efter tilmelding.
  6. Lungefunktionstests: Voksne patienter: DLCO diffusionskapacitet og FEV1 større end 10 % af forventet værdi opnået inden for 28 dage efter tilmelding. Pædiatriske patienter: DLCO korrigeret for hæmoglobin og alveolært volumen større end eller lig med 20 % af forventet.
  7. Kreatinin: Voksne patienter: mindre end eller lig med 2,0 mg/dl og kreatininclearance større end eller lig med 30 ml/min; Pædiatriske patienter: aldersjusteret normalt serumkreatinin ELLER en kreatininclearance > 60 ml/min/1,73m(2).
  8. Serum total bilirubin mindre end 2,5 mg/dl; ALAT og AST mindre end eller lig med 5 gange øvre normalgrænse.
  9. Tilstrækkelig central venøs adgangspotentiale.
  10. Skriftligt informeret samtykke/samtykke indhentet fra patient/forælder eller værge.
  11. Forventet levetid på mindst 3 måneder, men mindre end 24 måneder.
  12. Sygdomsstatus: Patienter skal henvises i remission til udredning. Skulle en patient have progressiv sygdom, eller en donor ikke er tilgængelig efter indskrivning, vil patienten blive henvist tilbage til deres primære hæmatolog-onkolog til behandling. Hvis dette handlingsforløb ikke er i patientens bedste interesse i henhold til PI/LAI's kliniske vurdering, kan patienten modtage standardbehandling for den ondartede sygdom under den aktuelle undersøgelse. Hvis det under en af ​​disse indstillinger bliver tydeligt, at patienten ikke vil være i stand til at fortsætte til transplantation, skal han/hun komme fra undersøgelsen. Modtager-Forsøgspersoner, der modtager en standardterapi, vil blive fortalt om terapien, tilknyttede risici, fordele-alternativer ved den foreslåede terapi og tilgængeligheden af ​​at modtage den samme behandling et andet sted uden for en forskningsprotokol.

EXKLUSIONSKRITERIER- MODTAGER:

1. HIV-infektion.
2. Kronisk aktiv hepatitis B. Patienten kan være positiv med hepatitis B-kerneantistof. For patienter med et samtidig positivt hepatitis B-overfladeantigen vil patienter kræve en hepatologisk konsultation. Risiko-benefit-profilen for transplantation og hepatitis B vil blive drøftet med patienten, og berettigelse bestemmes af PI og protokolformanden.
3. Anamnese med psykiatrisk lidelse, som kan kompromittere overholdelse af transplantationsprotokollen, eller som ikke tillader passende informeret samtykke.
4. Aktiv infektion, der ikke reagerer på antimikrobiel behandling.
5. Aktiv CNS-involvering ved malignitet (patienter med kendt positiv CSF-cytologi eller parenkymale læsioner synlige ved CT eller MR.
6. Gravid eller ammende.
7. Seksuelt aktive individer, der er i stand til at blive gravide, og som ikke er i stand til eller uvillige til at bruge effektive former for prævention i løbet af den tid, der er tilmeldt undersøgelsen og i 1 år efter transplantationen. Effektive former for prævention omfatter en eller flere af følgende: intrauterin enhed (IUD), hormonel (p-piller, injektioner eller implantater), tubal ligering/hysterektomi, partnervasektomi, barrieremetoder (kondom, mellemgulv eller cervikal hætte) eller afholdenhed. Virkningerne på modermælk er også ukendte og kan være skadelige for spædbarnet; derfor bør kvinder ikke amme i intervallet fra studiestart til et år efter transplantation. Mænd på protokollen skal bruge en effektiv form for prævention ved studiestart og i et år efter transplantationen. Virkningerne af transplantation, strålingen og den medicin, der bruges efter transplantationen, kan være skadelig for et foster.
8. Tilstedeværelse af aktiv malignitet i et andet organsystem end det hæmatopoietiske
9. Ingen tilgængelig 10/10 HLA-matchet relateret eller 8/8 matchet ikke-relateret donor, eller 4/6 (eller flere) matchede UCB-enheder med en samlet dosis på mere end eller lig med 3,5 gange 10(7) TNC/kg .
10. Mangel på mutation i GATA2 som demonstreret af Dr. Steven Hollands CLIA-certificerede laboratorium i NIAID.

INKLUSIONSKRITERIER - MATCHEDE RELATED DONOR:

1. Relateret donor matchet ved HLA-A, B, C, DR og DQ loci ved højopløsningstypning (10/10 antigen/allel-match) er acceptable donorer.
2. Matchede relaterede donorer til pædiatriske modtagere skal være 18 år eller ældre. Hvis mere end én matchet relateret donor er tilgængelig, udvælger vi den ældste donor for yderligere at mindske risikoen for potentiel sygdomsoverførsel.
3. Evne til at give informeret samtykke.
4. Alder 18-60 år.
5. Ingen historie med livstruende opportunistisk infektion.
6. Tilstrækkelig veneadgang til perifer aferese eller samtykke til at bruge et midlertidigt centralt venekateter til aferese.
7. Donorer skal være HIV-negative, hepatitis B-overfladeantigennegative og hepatitis C-antistofnegative. Dette er for at forhindre mulig overførsel af disse infektioner til modtageren.
8. En donor, der ammer, skal være villig til og i stand til at afbryde amningen eller erstatte modermælkserstatning for sit spædbarn i perioden med filgrastim-indgivelse og i to dage efter den sidste dosis. Filgrastim kan udskilles i modermælk, selvom dets biotilgængelighed fra denne kilde ikke er kendt. Begrænsede kliniske data tyder på, at kortvarig administration af filgrastim eller sargramostim til nyfødte ikke er forbundet med uønskede resultater.

INKLUSIONSKRITERIER - MATCHED URELATERET DONOR:

1. Ikke-relateret donor matchede ved 10/10 eller 9/10 HLA-A, B, C, DRB1 og DQB1 loci ved højopløsningstypning.
2. Matchede ikke-beslægtede donorer for pædiatriske modtagere skal være 18 år eller ældre.
3. Evalueringen af ​​donorer skal være i overensstemmelse med eksisterende NMDP-standardpolitikker og -procedurer. Generelle donorinklusionskriterier specificeret i NMDP-standarden.

EXKLUSIONSKRITERIER - MATCHED RELATED DONOR:

1. Alder under 18 år.
2. HIV-infektion.
3. Kronisk aktiv hepatitis B. Donor kan være positiv med hepatitiskerneantistof.
4. Anamnese med psykiatrisk lidelse, som efter PI's opfattelse kan kompromittere overholdelse af transplantationsprotokollen, eller som ikke tillader at blive informeret korrekt.
5. Anamnese med hypertension, der ikke er kontrolleret af medicin, slagtilfælde eller alvorlig hjertesygdom. Personer med symptomatisk angina vil blive anset for at have alvorlig hjertesygdom og vil ikke være berettiget til at være donor.
6. Andre medicinske kontraindikationer til stamcelledonation (dvs. svær åreforkalkning, autoimmun sygdom, iritis eller episkleritis, dyb venetrombose, cerebrovaskulær ulykke).
7. Historie om tidligere malignitet. Kræftoverlevere, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, kan dog overvejes for stamcelledonation fra sag til sag. Risiko/fordel ved transplantationen og muligheden for at overføre levedygtige tumorceller på tidspunktet for transplantationen vil blive drøftet med patienten.
8. Donorer må ikke være gravide. Graviditet er en absolut kontraindikation i henhold til denne protokol. Virkningerne af cytokinadministration på et foster er ukendte. Donorer i den fødedygtige alder skal bruge en effektiv præventionsmetode. Effektive former for prævention omfatter en eller flere af følgende: intrauterin enhed (IUD), hormonel (p-piller, injektioner eller implantater), tubal ligation/hysterektomi, partners vasektomi, barrieremetoder (kondom, mellemgulv eller cervikal hætte) ), eller afholdenhed.
9. Trombocytopeni (blodplader mindre end 150.000 pr. mikrol) ved baseline-evaluering.
10. Donorer, der modtager eksperimentel terapi eller forsøgsmidler.
11. Følsomhed over for filgrastim eller over for E. coli-afledte rekombinante proteinprodukter.
12. Anamnese med autoimmune lidelser, med undtagelse af skjoldbruskkirtellidelser.
13. Anamnese med dokumenteret dyb venetrombose eller lungeemboli.

EXKLUSIONSKRITERIER - OVERSISTEDE URELATERET DONOR:

Manglende kvalificeret som NMDP-donor

INKLUSIONSKRITERIER- BLOD ENHED-HLA-TYPNING OG DOSERING

1. Mindst en HLA UCB 4/6 match (Klasse I-A, B med lav opløsning og Klasse II-DR med høj opløsning) til modtageren. Følgende algoritme vil blive anvendt til at bestemme, om patienten vil modtage enkelt eller dobbelt navlestrengstransplantation:

2. For enkelt UCB SCT:

   • Hvis 6/6 matcher, skal enheden have > 3 x 10(7) nukleerede celler/kg af modtagerens kropsvægt.
   • Hvis 5/6 matcher, skal enheden have > 4 x 10(7) nukleerede celler/kg af modtagerens kropsvægt.
   • Hvis 4/6 matcher, skal enheden have > 5 x 10(7) nukleerede celler/kg af modtagerens kropsvægt. Modtagerens kropsvægt vil blive bestemt i henhold til standard retningslinjer.

3. Hvis ingen enkelt UCB med ovenstående karakteristika er tilgængelig, vil en dobbelt UCB blive overvejet. Enheder vil blive udvalgt med følgende kriterier:

   • Begge enheder vil være mindst 4/6 match (Klasse I-A, B ved lav opløsning, Klasse II-DR med høj opløsning) til modtageren, og bør være mindst en 4/6 match (Klasse I-A, B ved lav opløsning, Klasse II-DR med høj opløsning) til hinanden.
   • Mindst én UCB vil have en minimum celledosis på 2,0 X 10(7) TNC/kg af modtagerens kropsvægt.
   • Den mindste kombinerede dosis af begge enheder skal være mindst 3,5 x 10(7) TNC/kg af modtagerens kropsvægt.
   • Den mindste af de to enheder (UCB2) vil have minimum 1,5 X 10(7) TNC/kg af modtagerens kropsvægt.
   • TNC'en for ikke-RBC-reducerede enheder vil blive dosiskorrigeret med -25 % for at tillade celletab under vask af enheden.

INKLUSIONSKRITERIER - HAPLOIDENTISK RELATERET DONOR:

• En haploidentisk donor, der deler én haplotype til fælles med modtageren, således at HLA-kompatibilitet vil være mindst 5 ud af 10 matchede HLA-loci. De HLA-loci, der skal testes, vil være HLA A, B, Cw, DRB1 og DQB1. Et minimumsantal af uoverensstemmelser er ønskeligt; men hvis flere muligheder er tilgængelige, vil udvælgelsen af ​​en donor være baseret på de loci, hvor mismatchet forekommer, og den relative betydning af dens potentielle immunologiske funktion. Donor-modtager-par vil indledningsvis blive typebestemt molekylært for at give en lavopløsningstypning (antigen-niveau) for at hjælpe med udvælgelsen af ​​den potentielle donor. Efter gennemgang af det familiære arvemønster vil en kvalificeret HLA-medarbejder gennemgå haplotypearv. Indtastning i høj opløsning (allele-niveau) udføres. Den endelige udvælgelse af en donor vil ske i samråd med NCI-læger og kvalificeret HLA-personale. Haploidentiske relaterede donorer til pædiatriske modtagere skal være 15 år eller ældre. Hvis mere end én haploidentisk relateret donor er tilgængelig, vil vi evaluere hver donor individuelt i henhold til overordnet helbred, ABO-matching, cytomegalovirus (CMV) osv. for at vælge donoren
• Alder 15-60 år
• Ingen historie med livstruende opportunistisk infektion
• Tilstrækkelig veneadgang til perifer aferese eller samtykke til at bruge et midlertidigt centralt venekateter til aferese.
• Donorer skal være HIV-negative, hepatitis B-overfladeantigennegative og hepatitis C-antistofnegative. Dette er for at forhindre mulig overførsel af disse infektioner til modtageren.
• Haploidentiske donorer vil gennemgå marvhøst med generel anæstesi. Forsøgspersoner vil gennemgå anæstesikonsultation og opfylde kriterierne for berettigelse/tilmelding. CD34+ fraktion vil blive bestemt.
• Forsøgspersonerne vil også gennemgå Donor Health History Screen for at bestemme donorens berettigelse ved hjælp af standard DTM-kriterier i Dowling Aferese Clinic af kvalificeret personale i Blood Services Sektionen for voksne patienter og alderssvarende spørgsmål, når det er indiceret for pædiatriske forsøgspersoner.
• Forsøgspersonerne vil gennemgå opfølgningshistorie og fysisk undersøgelse inden for 1 uge efter donation.

EXKLUSIONSKRITERIER - HAPLOIDENTISK DONOR:

• Alder under 15 år.
• HIV-infektion
• Kronisk aktiv hepatitis B. Donor kan være positiv med hepatitiskerneantistof.
• Anamnese med psykiatrisk lidelse, som efter PI's mening kan kompromittere overholdelse af transplantationsprotokollen, eller som ikke tillader passende informeret
• Anamnese med hypertension, der ikke er kontrolleret af medicin, slagtilfælde eller alvorlig hjertesygdom. Personer med symptomatisk angina vil blive anset for at have alvorlig hjertesygdom og vil ikke være berettiget til at være donor.
• Andre medicinske kontraindikationer til stamcelledonation (dvs. svær åreforkalkning, autoimmun sygdom, iritis eller episkleritis, dyb venøs trombose, cerebrovaskulær ulykke)
• Historie om tidligere malignitet. Kræftoverlevere, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, kan dog overvejes for stamcelledonation fra sag til sag. Risiko/fordel ved transplantationen og muligheden for at overføre levedygtige tumorceller på tidspunktet for transplantationen vil blive drøftet med patienten.
• Donorer må ikke være gravide. Graviditet er en absolut kontraindikation i henhold til denne protokol. Virkningerne af cytokinadministration på et foster er ukendte. Donorer i den fødedygtige alder skal bruge en effektiv præventionsmetode. Effektive former for prævention omfatter en eller flere af følgende: intrauterin enhed (IUD), hormonel (p-piller, injektioner eller implantater), tubal ligering/hysterektomi, partnervasektomi, barrieremetoder (kondom, mellemgulv eller cervikal hætte) eller afholdenhed.
• Trombocytopeni (blodplader mindre end 150.000 pr. mikroliter) ved baseline-evaluering.
• Donorer, der modtager eksperimentel terapi eller forsøgsmidler.
• Følsomhed over for filgrastim eller over for E. coli-afledte rekombinante proteinprodukter.
• Anamnese med autoimmune lidelser, med undtagelse af skjoldbruskkirtellidelser
• Anamnese med dokumenteret dyb venetrombose eller lungeemboli
• Mutation i GATA2