Pilot- och genomförbarhetsstudie av hematopoetisk stamcellstransplantation med reducerad intensitet för MonoMAC

• INKLUSIONSKRITERIER MOTTAGARE:

  1. Patientålder 12-60 år

  2. GATA2 mutationssyndrom

     1. Klinisk historia av minst två episoder av livshotande infektion med opportunistiska organismer, varav en är en MAC-infektion.
     2. Mutation i GATA2-genen utförd av det CLIA-certifierade laboratoriet av Dr. Steven Holland från NIAID Institute of the NIH.
  3. Tillgänglig 10/10 HLA-matchad relaterad eller 8/8 matchad icke-relaterad donator, eller 4/6 (eller fler) matchade UCB-enheter med en total dos som är större än eller lika med 3,5 gånger 10(7) TNC/kg.

  4. Patienter kan ha tecken på MDS med en eller flera perifera blodcytopenier och mer än 5 % blaster men mindre än 10 % blaster i benmärgen i frånvaro av GCSF.

     Patienter som tidigare behandlats för akut myelogen leukemi är berättigade om de har mindre än eller lika med 10 % blaster i benmärgen i frånvaro av G-CSF.

     Försökspersoner i åldern 12-17 år måste ha MDS med kromosomavvikelser utöver mutation i GATA2-genen för registrering på detta protokoll.

  5. Vänsterkammars ejektionsfraktion > 50 %, företrädesvis genom 2D-eko, eller genom MUGA, eller förkortningsfraktion > 28 % med ECHO, erhållen inom 28 dagar efter inskrivningen.
  6. Lungfunktionstester: Vuxna patienter: DLCO-diffusionskapacitet och FEV1 större än 10 % av förväntat värde erhållet inom 28 dagar efter inskrivningen. Pediatriska patienter: DLCO korrigerad för hemoglobin och alveolvolym större än eller lika med 20 % av förväntad.
  7. Kreatinin: Vuxna patienter: mindre än eller lika med 2,0 mg/dl och kreatininclearance större än eller lika med 30 ml/min; Pediatriska patienter: åldersjusterat normalt serumkreatinin ELLER ett kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m(2).
  8. Totalt serumbilirubin mindre än 2,5 mg/dl; ALAT och AST är mindre än eller lika med 5 gånger den övre normalgränsen.
  9. Tillräcklig potential för central venös åtkomst.
  10. Skriftligt informerat samtycke/samtycke från patient/förälder eller vårdnadshavare.
  11. Förväntad livslängd på minst 3 månader men mindre än 24 månader.
  12. Sjukdomsstatus: Patienter ska remitteras i remission för utvärdering. Om en patient har progressiv sjukdom eller om en donator inte är tillgänglig efter inskrivningen kommer patienten att remitteras tillbaka till sin primära hematolog-onkolog för behandling. Om detta tillvägagångssätt inte är i patientens bästa enligt den kliniska bedömningen av PI/LAI, kan patienten få standardbehandling för den maligna sjukdomen enligt den aktuella studien. Om det under någon av dessa inställningar blir uppenbart att patienten inte kommer att kunna fortsätta till transplantation, måste han/hon lämna studien. Mottagare-försökspersoner som får en standardterapi kommer att få information om behandlingen, associerade risker, fördelar med alternativen för den föreslagna behandlingen och möjligheten att få samma behandling någon annanstans, utanför ett forskningsprotokoll.

EXKLUSIONSKRITERIER- MOTTAGARE:

1. HIV-infektion.
2. Kronisk aktiv hepatit B. Patienten kan vara positiv mot hepatit B-kärnantikropp. För patienter med ett samtidigt positivt hepatit B-ytantigen kommer patienter att kräva en hepatologisk konsultation. Risk-nytta-profilen för transplantation och hepatit B kommer att diskuteras med patienten, och valbarheten avgörs av PI och protokollordföranden.
3. Historik med psykiatrisk störning som kan äventyra efterlevnaden av transplantationsprotokollet, eller som inte tillåter lämpligt informerat samtycke.
4. Aktiv infektion som inte svarar på antimikrobiell behandling.
5. Aktiv CNS-inblandning genom malignitet (patienter med känd positiv CSF-cytologi eller parenkymala lesioner synliga med CT eller MRI.
6. Gravid eller ammande.
7. Sexuellt aktiva individer som kan bli gravida och som inte kan eller vill använda effektiva former av preventivmedel under tiden som anmälts till studien och under 1 år efter transplantationen. Effektiva former av preventivmedel inkluderar en eller flera av följande: intrauterin enhet (IUD), hormonell (p-piller, injektioner eller implantat), tubal ligering/hysterektomi, partners vasektomi, barriärmetoder (kondom, diafragma eller cervikal mössa) , eller abstinens. Effekterna på bröstmjölk är också okända och kan vara skadliga för spädbarnet; därför bör kvinnor inte amma under intervallet från studiestart till ett år efter transplantation. Män på protokollet måste använda en effektiv form av preventivmedel vid studiestart och under ett år efter transplantation. Effekterna av transplantation, strålningen och de mediciner som används efter transplantationen kan vara skadliga för ett foster.
8. Förekomst av aktiv malignitet i ett annat organsystem än det hematopoetiska
9. Ingen tillgänglig 10/10 HLA-matchad relaterad eller 8/8 matchad icke-relaterad givare, eller 4/6 (eller fler) matchade UCB-enheter med en total dos som är större än eller lika med 3,5 gånger 10(7) TNC/kg .
10. Brist på mutation i GATA2 som demonstrerats av Dr. Steven Hollands CLIA-certifierade laboratorium i NIAID.

INKLUSIONSKRITERIER – MATCHADE RELATERAD GIVARE:

1. Relaterad donator matchad vid HLA-A, B, C, DR och DQ loci genom högupplöst typning (10/10 antigen/allelmatchning) är acceptabla donatorer.
2. Matchade relaterade donatorer för pediatriska mottagare måste vara 18 år eller äldre. Om mer än en matchad relaterad donator finns tillgänglig kommer vi att välja den äldsta donatorn för att ytterligare minska risken för potentiell sjukdomsöverföring.
3. Förmåga att ge informerat samtycke.
4. Ålder 18-60 år.
5. Ingen historia av livshotande opportunistisk infektion.
6. Adekvat venåtkomst för perifer aferes, eller samtycke till att använda en tillfällig central venkateter för aferes.
7. Donatorer måste vara HIV-negativa, hepatit B-ytantigennegativa och hepatit C-antikroppsnegativa. Detta för att förhindra eventuell överföring av dessa infektioner till mottagaren.
8. En donator som ammar måste vara villig och kunna avbryta amning eller ersätta modermjölksersättning för sitt spädbarn under administreringsperioden för filgrastim och i två dagar efter den sista dosen. Filgrastim kan utsöndras i bröstmjölk, även om dess biotillgänglighet från denna källa inte är känd. Begränsade kliniska data tyder på att kortvarig administrering av filgrastim eller sargramostim till nyfödda inte är associerad med negativa resultat.

INKLUSIONSKRITERIER - MATCHADE ORELATERAT GIVARE:

1. Orelaterad donator matchade vid 10/10 eller 9/10 HLA-A, B, C, DRB1 och DQB1 loci genom högupplöst typning.
2. Matchade icke-relaterade donatorer för pediatriska mottagare måste vara 18 år eller äldre.
3. Utvärderingen av givare ska vara i enlighet med befintliga NMDP-standardpolicyer och -procedurer. Allmänna donatorinklusionskriterier specificerade i NMDP-standarden.

EXKLUSIONSKRITERIER - MATCHADE RELATERAD GIVARE:

1. Ålder mindre än 18 år.
2. HIV-infektion.
3. Kronisk aktiv hepatit B. Donator kan vara positiv mot hepatitkärnantikropp.
4. Historik med psykiatrisk störning som enligt PI:s åsikt kan äventyra efterlevnaden av transplantationsprotokollet, eller som inte tillåter korrekt information.
5. Historik av högt blodtryck som inte kontrolleras av medicinering, stroke eller allvarlig hjärtsjukdom. Individer med symtomatisk angina kommer att anses ha allvarlig hjärtsjukdom och kommer inte att vara berättigade att bli donator.
6. Andra medicinska kontraindikationer för stamcellsdonation (dvs. svår ateroskleros, autoimmun sjukdom, irit eller episklerit, djup ventrombos, cerebrovaskulär olycka).
7. Historik av tidigare malignitet. Däremot kan canceröverlevande som har genomgått potentiellt botande terapi övervägas för stamcellsdonation från fall till fall. Risk/nytta med transplantationen och möjligheten att överföra viabla tumörceller vid transplantationstillfället diskuteras med patienten.
8. Donatorer får inte vara gravida. Graviditet är en absolut kontraindikation enligt detta protokoll. Effekterna av cytokinadministrering på ett foster är okända. Donatorer i fertil ålder måste använda en effektiv preventivmetod. Effektiva former av preventivmedel inkluderar en eller flera av följande: intrauterin enhet (IUD), hormonell (p-piller, injektioner eller implantat), tubal ligation/hysterektomi, partners vasektomi, barriärmetoder (kondom, diafragma eller cervikal mössa). ), eller abstinens.
9. Trombocytopeni (trombocyter mindre än 150 000 per mikrol) vid baslinjeutvärdering.
10. Donatorer som får experimentell terapi eller undersökningsmedel.
11. Känslighet för filgrastim eller för E. coli-härledda rekombinanta proteinprodukter.
12. Historia av autoimmuna sjukdomar, med undantag för sköldkörtelsjukdomar.
13. Historik av dokumenterad djup ventrombos eller lungemboli.

EXKLUSIONSKRITERIER - MATCHADE ORELATERAD GIVARE:

Misslyckande att kvalificera sig som NMDP-givare

INKLUSIONSKRITERIER- NAVELNAVELNORDBLODENHET-HLA-TYPNING OCH DOS

1. Minst en HLA UCB 4/6 matchning (Klass I-A, B med låg upplösning och Klass II-DR med hög upplösning) till mottagaren. Följande algoritm kommer att tillämpas för att avgöra om patienten kommer att få en enkel eller dubbel navelsträngstransplantation:

2. För enkel UCB SCT:

   • Om 6/6 matchar måste enheten ha > 3 x 10(7) kärnförsedda celler/kg av mottagarkroppsvikten.
   • Om 5/6 matchar måste enheten ha > 4 x 10(7) kärnförsedda celler/kg av mottagarkroppsvikten.
   • Om 4/6 matchar måste enheten ha > 5 x 10(7) kärnförsedda celler/kg av mottagarkroppsvikten. Mottagarens kroppsvikt kommer att bestämmas enligt standardriktlinjer.

3. Om ingen enkel UCB med ovanstående egenskaper är tillgänglig kommer en dubbel UCB att övervägas. Enheter kommer att väljas med följande kriterier:

   • Båda enheterna kommer att matcha minst 4/6 (Klass I-A, B med låg upplösning, Klass II-DR med hög upplösning) till mottagaren och bör vara minst 4/6 matchande (Klass I-A, B med låg upplösning, Klass II-DR med hög upplösning) till varandra.
   • Minst en UCB kommer att ha en minsta celldos på 2,0 X 10(7) TNC/kg mottagarens kroppsvikt.
   • Den minsta kombinerade dosen av båda enheterna måste vara minst 3,5 x 10(7) TNC/kg mottagarens kroppsvikt.
   • Den minsta av de två enheterna (UCB2) kommer att ha minst 1,5 X 10(7) TNC/kg av mottagarens kroppsvikt.
   • TNC:n för icke-RBC-reducerade enheter kommer att doskorrigeras med -25 % för att möjliggöra cellförlust medan enheten tvättas.

INKLUSIONSKRITERIER - HAPLOIDENTISK RELATERAD GIVARE:

• En haploidentisk givare som delar en haplotyp gemensam med mottagaren så att HLA-kompatibilitet kommer att vara minst 5 av 10 HLA-loci matchade. HLA-loci som ska testas kommer att vara HLA A, B, Cw, DRB1 och DQB1. Ett minsta antal felmatchningar är önskvärt; Men om flera alternativ finns tillgängliga kommer valet av en donator att baseras på de loci där missmatchningen inträffar och den relativa betydelsen av dess potentiella immunologiska funktion. Donator-mottagare-par kommer initialt att typas molekylärt för att ge en typning med låg upplösning (antigennivå) för att underlätta valet av den potentiella donatorn. Vid granskning av det familjära arvsmönstret kommer en kvalificerad HLA-personal att granska haplotyparv. Skrivning med hög upplösning (allelnivå) kommer att utföras. Det slutliga valet av en donator kommer att ske i samråd med NCI-läkare och kvalificerad HLA-personal. Haploidentiska relaterade donatorer för pediatriska mottagare måste vara 15 år eller äldre. Om mer än en haploidentisk relaterad givare är tillgänglig kommer vi att utvärdera varje givare individuellt enligt övergripande hälsa, ABO-matchning, cytomegalovirus (CMV) etc. för att välja givaren
• Ålder 15-60 år
• Ingen historia av livshotande opportunistisk infektion
• Adekvat venåtkomst för perifer aferes, eller samtycke till att använda en tillfällig central venkateter för aferes.
• Donatorer måste vara HIV-negativa, hepatit B-ytantigennegativa och hepatit C-antikroppsnegativa. Detta för att förhindra eventuell överföring av dessa infektioner till mottagaren.
• Haploidentiska donatorer kommer att genomgå märgskörning med generell anestesi. Försökspersoner kommer att genomgå anestesikonsultation och uppfylla kriterier för behörighet/registrering. CD34+-fraktion kommer att bestämmas.
• Försökspersonerna kommer också att genomgå Donor Health History Screen för att fastställa donatorkvalificering med hjälp av standard DTM-kriterier i Dowling Afereskliniken av skicklig personal i Blood Services-sektionen för vuxna patienter och åldersanpassad förhör när det är indicerat för pediatriska patienter.
• Försökspersonerna kommer att genomgå uppföljningsanamnes och fysisk undersökning inom 1 vecka efter donation.

EXKLUSIONSKRITERIER – HAPLOIDENTISK GIVARE:

• Ålder mindre än 15 år.
• HIV-infektion
• Kronisk aktiv hepatit B. Donator kan vara positiv mot hepatitkärnantikropp.
• Historik med psykiatrisk störning som enligt PI:s åsikt kan äventyra efterlevnaden av transplantationsprotokollet, eller som inte tillåter lämplig information
• Historik av högt blodtryck som inte kontrolleras av medicinering, stroke eller allvarlig hjärtsjukdom. Individer med symtomatisk angina kommer att anses ha allvarlig hjärtsjukdom och kommer inte att vara berättigade att bli donator.
• Andra medicinska kontraindikationer för stamcellsdonation (dvs. svår åderförkalkning, autoimmun sjukdom, irit eller episklerit, djup ventrombos, cerebrovaskulär olycka)
• Historik av tidigare malignitet. Däremot kan canceröverlevande som har genomgått potentiellt botande terapi övervägas för stamcellsdonation från fall till fall. Risk/nytta med transplantationen och möjligheten att överföra viabla tumörceller vid transplantationstillfället diskuteras med patienten.
• Donatorer får inte vara gravida. Graviditet är en absolut kontraindikation enligt detta protokoll. Effekterna av cytokinadministrering på ett foster är okända. Donatorer i fertil ålder måste använda en effektiv preventivmetod. Effektiva former av preventivmedel inkluderar en eller flera av följande: intrauterin enhet (IUD), hormonell (p-piller, injektioner eller implantat), tubal ligering/hysterektomi, partners vasektomi, barriärmetoder (kondom, diafragma eller cervikal mössa) , eller abstinens.
• Trombocytopeni (trombocyter mindre än 150 000 per mikroliter) vid baslinjeutvärdering.
• Donatorer som får experimentell terapi eller undersökningsmedel.
• Känslighet för filgrastim eller för E. coli-härledda rekombinanta proteinprodukter.
• Historia av autoimmuna sjukdomar, med undantag för sköldkörtelsjukdomar
• Historik av dokumenterad djup ventrombos eller lungemboli
• Mutation i GATA2