Pilot- und Machbarkeitsstudie einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation mit reduzierter Intensität für MonoMAC

• EINSCHLUSSKRITERIEN EMPFÄNGER:

  1. Patientenalter von 12-60 Jahren

  2. GATA2-Mutationssyndrom

     1. Klinische Vorgeschichte von mindestens zwei Episoden einer lebensbedrohlichen Infektion mit opportunistischen Organismen, von denen eine eine MAC-Infektion ist.
     2. Mutation im GATA2-Gen, durchgeführt vom CLIA-zertifizierten Labor von Dr. Steven Holland vom NIAID-Institut der NIH.
  3. Verfügbar 10/10 HLA-abgestimmter verwandter oder 8/8 abgeglichener nicht verwandter Spender oder 4/6 (oder mehr) abgeglichene UCB-Einheit(en) mit einer Gesamtdosis von mindestens 3,5 mal 10(7) TNC/kg.

  4. Patienten können Anzeichen von MDS mit einer oder mehreren Zytopenien im peripheren Blut und mehr als 5 % Blasten, aber weniger als 10 % Blasten im Knochenmark ohne GCSF aufweisen.

     Patienten, die zuvor wegen akuter myeloischer Leukämie behandelt wurden, sind geeignet, wenn sie weniger oder gleich 10 % Blasten im Knochenmark in Abwesenheit von G-CSF aufweisen.

     Personen im Alter von 12 bis 17 Jahren müssen zusätzlich zu einer Mutation im GATA2-Gen MDS mit chromosomalen Anomalien haben, um sich für dieses Protokoll anmelden zu können.

  5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 50 %, vorzugsweise durch 2-D-Echo oder durch MUGA, oder Verkürzungsfraktion > 28 % durch ECHO, erhalten innerhalb von 28 Tagen nach Aufnahme.
  6. Lungenfunktionstests: Erwachsene Patienten: DLCO-Diffusionskapazität und FEV1 größer als 10 % des erwarteten Werts innerhalb von 28 Tagen nach der Aufnahme. Pädiatrische Patienten: DLCO korrigiert für Hämoglobin und alveoläres Volumen größer oder gleich 20 % des Sollwerts.
  7. Kreatinin: Erwachsene Patienten: kleiner oder gleich 2,0 mg/dl und Kreatinin-Clearance größer oder gleich 30 ml/min; Pädiatrische Patienten: altersangepasstes normales Serumkreatinin ODER eine Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m(2).
  8. Gesamtbilirubin im Serum unter 2,5 mg/dl; ALT und AST kleiner oder gleich der 5-fachen Obergrenze des Normalwerts.
  9. Ausreichendes zentralvenöses Zugangspotential.
  10. Schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung des Patienten/Elternteils oder Erziehungsberechtigten.
  11. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten, aber weniger als 24 Monaten.
  12. Krankheitsstatus: Die Patienten sind zur Beurteilung in Remission zu überweisen. Sollte ein Patient eine fortschreitende Krankheit haben oder ein Spender nach der Aufnahme nicht verfügbar sein, wird der Patient zur Behandlung an seinen primären Hämatologen-Onkologen zurückverwiesen. Wenn diese Vorgehensweise nach dem klinischen Urteil des PI/LAI nicht im besten Interesse des Patienten ist, kann der Patient im Rahmen der aktuellen Studie eine Standardbehandlung für die bösartige Erkrankung erhalten. Wenn sich unter einer dieser Bedingungen herausstellt, dass der Patient nicht in der Lage sein wird, mit der Transplantation fortzufahren, muss er/sie die Studie abbrechen. Empfänger-Subjekte, die eine Standardtherapie erhalten, werden über die Therapie, die damit verbundenen Risiken, Vorteile, Alternativen der vorgeschlagenen Therapie und die Möglichkeit informiert, die gleiche Behandlung anderswo außerhalb eines Forschungsprotokolls zu erhalten.

AUSSCHLUSSKRITERIEN - EMPFÄNGER:

1. HIV infektion.
2. Chronisch aktive Hepatitis B. Patient kann Hepatitis-B-Core-Antikörper-positiv sein. Bei Patienten mit gleichzeitig positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen benötigen die Patienten eine hepatologische Beratung. Das Risiko-Nutzen-Profil von Transplantation und Hepatitis B wird mit dem Patienten besprochen, und die Eignung wird vom PI und dem Vorsitzenden des Protokolls festgelegt.
3. Vorgeschichte einer psychiatrischen Störung, die die Einhaltung des Transplantationsprotokolls beeinträchtigen kann oder die keine angemessene Einverständniserklärung ermöglicht.
4. Aktive Infektion, die nicht auf eine antimikrobielle Therapie anspricht.
5. Aktive ZNS-Beteiligung durch Malignität (Patienten mit bekannter positiver CSF-Zytologie oder Parenchymläsionen, die durch CT oder MRT sichtbar sind.
6. Schwanger oder stillend.
7. Sexuell aktive Personen, die schwanger werden können und nicht in der Lage oder nicht bereit sind, während der Studienzeit und für 1 Jahr nach der Transplantation wirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden. Wirksame Formen der Empfängnisverhütung umfassen eine oder mehrere der folgenden Methoden: Intrauterinpessar (IUP), hormonelle (Antibabypille, Injektionen oder Implantate), Tubenligatur/Hysterektomie, Vasektomie des Partners, Barrieremethoden (Kondom, Diaphragma oder Portiokappe) , oder Abstinenz. Die Auswirkungen auf die Muttermilch sind ebenfalls unbekannt und können für den Säugling schädlich sein; Daher sollten Frauen in der Zeit vom Studieneintritt bis zu einem Jahr nach der Transplantation nicht stillen. Männer im Protokoll müssen bei Studieneintritt und für ein Jahr nach der Transplantation eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden. Die Auswirkungen der Transplantation, der Bestrahlung und der nach der Transplantation verwendeten Medikamente können für einen Fötus schädlich sein.
8. Vorhandensein einer aktiven Malignität in einem anderen Organsystem als dem hämatopoetischen
9. Kein verfügbarer 10/10 HLA-übereinstimmender verwandter oder 8/8 übereinstimmender nicht verwandter Spender oder 4/6 (oder höher) übereinstimmende UCB-Einheit(en) mit einer Gesamtdosis von größer oder gleich 3,5 mal 10(7) TNC/kg .
10. Fehlende Mutation in GATA2, wie durch das CLIA-zertifizierte Labor von Dr. Steven Holland im NIAID nachgewiesen.

EINSCHLUSSKRITERIEN – ANGEPASSTER VERWANDTER SPENDER:

1. Verwandte Spender, die an den HLA-A-, B-, C-, DR- und DQ-Loci durch hochauflösende Typisierung (10/10 Antigen/Allel-Übereinstimmung) übereinstimmen, sind akzeptable Spender.
2. Passende verwandte Spender für pädiatrische Empfänger müssen mindestens 18 Jahre alt sein. Wenn mehr als ein passender verwandter Spender verfügbar ist, werden wir den ältesten Spender auswählen, um das Risiko einer potenziellen Krankheitsübertragung weiter zu verringern.
3. Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben.
4. Alter 18-60 Jahre.
5. Keine Vorgeschichte einer lebensbedrohlichen opportunistischen Infektion.
6. Angemessener venöser Zugang für die periphere Apherese oder Zustimmung zur Verwendung eines temporären zentralen Venenkatheters für die Apherese.
7. Spender müssen HIV-negativ, Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ und Hepatitis-C-Antikörper-negativ sein. Dadurch soll eine mögliche Übertragung dieser Infektionen auf den Empfänger verhindert werden.
8. Eine stillende Spenderin muss bereit und in der Lage sein, das Stillen zu unterbrechen oder die Säuglingsnahrung für ihren Säugling während der Dauer der Filgrastim-Verabreichung und für zwei Tage nach der letzten Dosis zu ersetzen. Filgrastim kann in die Muttermilch übergehen, obwohl seine Bioverfügbarkeit aus dieser Quelle nicht bekannt ist. Begrenzte klinische Daten deuten darauf hin, dass die kurzfristige Verabreichung von Filgrastim oder Sargramostim an Neugeborene nicht mit Nebenwirkungen verbunden ist.

EINSCHLUSSKRITERIEN – PASSENDER UNVERWANDTER SPENDER:

1. Nicht verwandter Spender, der bei 10/10 oder 9/10 HLA-A-, B-, C-, DRB1- und DQB1-Loci durch Typisierung mit hoher Auflösung abgeglichen wurde.
2. Passende nicht verwandte Spender für pädiatrische Empfänger müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
3. Die Bewertung der Spender muss in Übereinstimmung mit den bestehenden NMDP-Standardrichtlinien und -verfahren erfolgen. Allgemeine Einschlusskriterien für Spender, die im NMDP-Standard festgelegt sind.

AUSSCHLUSSKRITERIEN – PASSENDER VERWANDTER SPENDER:

1. Alter unter 18 Jahren.
2. HIV infektion.
3. Chronisch aktive Hepatitis B. Der Spender kann Hepatitis-Core-Antikörper-positiv sein.
4. Vorgeschichte einer psychiatrischen Störung, die nach Ansicht des PI die Einhaltung des Transplantationsprotokolls beeinträchtigen kann oder die es nicht ermöglicht, angemessen informiert zu werden.
5. Vorgeschichte von Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente, Schlaganfälle oder schwere Herzerkrankungen kontrolliert wird. Personen mit symptomatischer Angina pectoris werden als Patienten mit einer schweren Herzerkrankung betrachtet und sind nicht als Spender geeignet.
6. Andere medizinische Kontraindikationen für die Stammzellspende (d. h. schwere Atherosklerose, Autoimmunerkrankung, Iritis oder Episkleritis, tiefe Venenthrombose, Schlaganfall).
7. Geschichte der früheren Malignität. Krebsüberlebende, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, können jedoch von Fall zu Fall für eine Stammzellspende in Betracht gezogen werden. Das Risiko/Nutzen der Transplantation und die Möglichkeit der Übertragung lebensfähiger Tumorzellen zum Zeitpunkt der Transplantation werden mit dem Patienten besprochen.
8. Die Spenderin darf nicht schwanger sein. Schwangerschaft ist eine absolute Kontraindikation unter diesem Protokoll. Die Auswirkungen einer Zytokin-Verabreichung auf einen Fötus sind nicht bekannt. Spenderinnen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Zu den wirksamen Formen der Empfängnisverhütung gehören eine oder mehrere der folgenden Methoden: Intrauterinpessar (IUP), hormonelle (Antibabypille, Injektionen oder Implantate), Tubenligatur/Hysterektomie, Vasektomie des Partners, Barrieremethoden (Kondom, Diaphragma oder Portiokappe). ) oder Abstinenz.
9. Thrombozytopenie (Blutplättchen weniger als 150.000 pro Mikrol) bei der Ausgangsbewertung.
10. Spender, die eine experimentelle Therapie oder Prüfsubstanzen erhalten.
11. Empfindlichkeit gegenüber Filgrastim oder gegenüber von E. coli stammenden rekombinanten Proteinprodukten.
12. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, mit Ausnahme von Schilddrüsenerkrankungen.
13. Vorgeschichte einer dokumentierten tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie.

AUSSCHLUSSKRITERIEN – ÜBEREINSTIMMTER UNVERWANDTER SPENDER:

Nichtqualifizierung als NMDP-Spender

EINSCHLUSSKRITERIEN – NABELSCHNURBLUT-EINHEIT – HLA-TYPISIERUNG UND -DOSIS

1. Mindestens eine HLA UCB 4/6-Übereinstimmung (Klasse I-A, B bei niedriger Auflösung und Klasse II-DR bei hoher Auflösung) mit dem Empfänger. Der folgende Algorithmus wird angewendet, um zu bestimmen, ob der Patient eine einfache oder doppelte Nabelschnurtransplantation erhält:

2. Für Einzel-UCB-SCT:

   • Wenn 6/6 übereinstimmen, muss die Einheit > 3 x 10(7) kernhaltige Zellen/kg Körpergewicht des Empfängers aufweisen.
   • Wenn 5/6 übereinstimmen, muss die Einheit > 4 x 10(7) kernhaltige Zellen/kg Körpergewicht des Empfängers aufweisen.
   • Wenn 4/6 übereinstimmen, muss die Einheit > 5 x 10(7) kernhaltige Zellen/kg Körpergewicht des Empfängers aufweisen. Das Körpergewicht des Empfängers wird gemäß Standardrichtlinien bestimmt.

3. Wenn kein einzelner UCB mit den oben genannten Eigenschaften verfügbar ist, wird ein doppelter UCB in Betracht gezogen. Einheiten werden nach folgenden Kriterien ausgewählt:

   • Beide Einheiten passen mindestens zu 4/6 (Klasse I-A, B bei niedriger Auflösung, Klasse II-DR bei hoher Auflösung) zum Empfänger und sollten mindestens zu 4/6 (Klasse I-A, B bei niedriger Auflösung, Klasse II-DR durch hohe Auflösung) miteinander.
   • Mindestens ein NCB hat eine minimale Zelldosis von 2,0 x 10(7) TNC/kg Körpergewicht des Empfängers.
   • Die kombinierte Mindestdosis beider Einheiten muss mindestens 3,5 x 10(7) TNC/kg Körpergewicht des Empfängers betragen.
   • Die kleinere der beiden Einheiten (UCB2) hat mindestens 1,5 x 10(7) TNC/kg Körpergewicht des Empfängers.
   • Der TNC von Einheiten ohne RBC-Reduzierung wird um -25 % dosiskorrigiert, um den Zellverlust beim Waschen der Einheit zu berücksichtigen.

EINSCHLUSSKRITERIEN – HAPLOIDENTISCHER VERWANDTER SPENDER:

• Ein haploidentischer Spender, der einen Haplotyp mit dem Empfänger gemeinsam hat, so dass die HLA-Kompatibilität bei mindestens 5 von 10 HLA-Loci übereinstimmt. Die zu testenden HLA-Loci sind HLA A, B, Cw, DRB1 und DQB1. Eine minimale Anzahl von Nichtübereinstimmungen ist wünschenswert; Wenn jedoch mehrere Optionen verfügbar sind, basiert die Auswahl eines Spenders auf den Loci, an denen die Fehlpaarung auftritt, und der relativen Bedeutung seiner potenziellen immunologischen Funktion. Spender-Empfänger-Paare werden zunächst molekular typisiert, um eine Typisierung mit niedriger Auflösung (Antigen-Ebene) bereitzustellen, um die Auswahl des potenziellen Spenders zu unterstützen. Nach Überprüfung des familiären Vererbungsmusters wird ein qualifizierter HLA-Mitarbeiter die Vererbung des Haplotyps überprüfen. Es wird eine Typisierung mit hoher Auflösung (Allelebene) durchgeführt. Die endgültige Auswahl eines Spenders erfolgt in Absprache mit NCI-Ärzten und qualifiziertem HLA-Personal. Haploidentisch verwandte Spender für pädiatrische Empfänger müssen mindestens 15 Jahre alt sein. Wenn mehr als ein haploidentisch verwandter Spender verfügbar ist, werden wir jeden Spender einzeln nach allgemeinem Gesundheitszustand, ABO-Matching, Cytomegalovirus (CMV) usw. bewerten, um den Spender auszuwählen
• Alter 15-60 Jahre
• Keine Vorgeschichte einer lebensbedrohlichen opportunistischen Infektion
• Angemessener venöser Zugang für die periphere Apherese oder Zustimmung zur Verwendung eines temporären zentralen Venenkatheters für die Apherese.
• Spender müssen HIV-negativ, Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ und Hepatitis-C-Antikörper-negativ sein. Dadurch soll eine mögliche Übertragung dieser Infektionen auf den Empfänger verhindert werden.
• Haploidentische Spender werden einer Markentnahme unter Vollnarkose unterzogen. Die Probanden werden einer Anästhesieberatung unterzogen und erfüllen die Kriterien für die Eignung/Einschreibung. Die CD34+-Fraktion wird bestimmt.
• Die Probanden werden auch dem Donor Health History Screen unterzogen, um die Spendereignung anhand von Standard-DTM-Kriterien in der Dowling Apheresis Clinic durch qualifiziertes Personal in der Blood Services Section für erwachsene Patienten und altersgerechte Befragungen zu bestimmen, wenn dies für pädiatrische Probanden angezeigt ist.
• Die Probanden werden innerhalb von 1 Woche nach der Spende einer Nachuntersuchung und einer körperlichen Untersuchung unterzogen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN – HAPLOIDENTISCHER SPENDER:

• Alter unter 15 Jahren.
• HIV infektion
• Chronisch aktive Hepatitis B. Der Spender kann Hepatitis-Core-Antikörper-positiv sein.
• Vorgeschichte einer psychiatrischen Störung, die nach Ansicht des PI die Einhaltung des Transplantationsprotokolls beeinträchtigen kann oder die keine angemessene Information ermöglicht
• Vorgeschichte von Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente, Schlaganfälle oder schwere Herzerkrankungen kontrolliert wird. Personen mit symptomatischer Angina pectoris werden als Patienten mit einer schweren Herzerkrankung betrachtet und sind nicht als Spender geeignet.
• Andere medizinische Kontraindikationen für die Stammzellspende (d. h. schwere Atherosklerose, Autoimmunerkrankung, Iritis oder Episkleritis, tiefe Venenthrombose, Schlaganfall)
• Geschichte der früheren Malignität. Krebsüberlebende, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, können jedoch von Fall zu Fall für eine Stammzellspende in Betracht gezogen werden. Das Risiko/Nutzen der Transplantation und die Möglichkeit der Übertragung lebensfähiger Tumorzellen zum Zeitpunkt der Transplantation werden mit dem Patienten besprochen.
• Die Spenderin darf nicht schwanger sein. Schwangerschaft ist eine absolute Kontraindikation unter diesem Protokoll. Die Auswirkungen einer Zytokin-Verabreichung auf einen Fötus sind nicht bekannt. Spenderinnen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Wirksame Formen der Empfängnisverhütung umfassen eine oder mehrere der folgenden Methoden: Intrauterinpessar (IUP), hormonelle (Antibabypille, Injektionen oder Implantate), Tubenligatur/Hysterektomie, Vasektomie des Partners, Barrieremethoden (Kondom, Diaphragma oder Portiokappe) , oder Abstinenz.
• Thrombozytopenie (Blutplättchen weniger als 150.000 pro Mikroliter) bei der Ausgangsuntersuchung.
• Spender, die eine experimentelle Therapie oder Prüfsubstanzen erhalten.
• Empfindlichkeit gegenüber Filgrastim oder gegenüber von E. coli stammenden rekombinanten Proteinprodukten.
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, mit Ausnahme von Schilddrüsenerkrankungen
• Vorgeschichte einer dokumentierten tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie
• Mutation in GATA2