Studio pilota e di fattibilità del trapianto di cellule staminali emopoietiche a intensità ridotta per MonoMAC

• CRITERI DI INCLUSIONE DESTINATARI:

  1. Età del paziente di 12-60 anni

  2. Sindrome da mutazione GATA2

     1. Storia clinica di almeno due episodi di infezione pericolosa per la vita con microrganismi opportunistici, uno dei quali è un'infezione da MAC.
     2. Mutazione nel gene GATA2 eseguita dal laboratorio certificato CLIA del Dr. Steven Holland dell'Istituto NIAID del NIH.
  3. Disponibile donatore correlato 10/10 HLA compatibile o non correlato 8/8 compatibile, o 4/6 (o maggiore) unità UCB compatibili con una dose totale maggiore o uguale a 3,5 volte 10(7) TNC/kg.

  4. I pazienti possono avere evidenza di MDS con una o più citopenie nel sangue periferico e più del 5% di blasti ma meno del 10% di blasti nel midollo osseo in assenza di GCSF.

     I pazienti precedentemente trattati per leucemia mieloide acuta sono ammissibili se hanno un numero di blasti pari o inferiore al 10% nel midollo osseo in assenza di G-CSF.

     I soggetti di età compresa tra 12 e 17 anni devono avere MDS con anomalie cromosomiche oltre alla mutazione nel gene GATA2 per l'iscrizione a questo protocollo.

  5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra> 50%, preferibilmente mediante ecografia 2-D o MUGA, o frazione di accorciamento> 28% mediante ECHO, ottenuta entro 28 giorni dall'arruolamento.
  6. Test di funzionalità polmonare: Pazienti adulti: capacità di diffusione di DLCO e FEV1 superiore al 10% del valore atteso ottenuti entro 28 giorni dall'arruolamento. Pazienti pediatrici: DLCO corretto per emoglobina e volume alveolare maggiore o uguale al 20% del predetto.
  7. Creatinina: Pazienti adulti: minore o uguale a 2,0 mg/dl e clearance della creatinina maggiore o uguale a 30 ml/min; Pazienti pediatrici: creatinina sierica normale aggiustata per l'età OPPURE clearance della creatinina > 60 ml/min/1,73 m(2).
  8. Bilirubina totale sierica inferiore a 2,5 mg/dl; ALT e AST inferiori o uguali a 5 volte il limite superiore del normale.
  9. Adeguato potenziale di accesso venoso centrale.
  10. Consenso/assenso informato scritto ottenuto dal paziente/genitore o tutore legale.
  11. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi ma inferiore a 24 mesi.
  12. Stato della malattia: i pazienti devono essere indirizzati in remissione per la valutazione. Se un paziente ha una malattia progressiva o un donatore non è disponibile dopo l'arruolamento, il paziente verrà rinviato al proprio ematologo-oncologo primario per il trattamento. Se questa linea d'azione non è nel migliore interesse del paziente secondo il giudizio clinico del PI/LAI, allora il paziente può ricevere un trattamento standard per la malattia maligna nell'ambito del presente studio. Se in una di queste impostazioni diventa evidente che il paziente non sarà in grado di procedere al trapianto, allora deve interrompere lo studio. I destinatari-Soggetti che ricevono una terapia standard verranno informati della terapia, dei rischi associati, dei benefici alternativi della terapia proposta e della disponibilità a ricevere lo stesso trattamento altrove, al di fuori di un protocollo di ricerca.

CRITERI DI ESCLUSIONE - DESTINATARIO:

1. Infezione da HIV.
2. Epatite cronica attiva B. Il paziente può essere positivo agli anticorpi core dell'epatite B. Per i pazienti con concomitante antigene di superficie positivo dell'epatite B, i pazienti richiederanno un consulto epatologico. Il profilo rischio-beneficio del trapianto e dell'epatite B sarà discusso con il paziente e l'idoneità determinata dal PI e dal presidente del protocollo.
3. Storia di disturbo psichiatrico che può compromettere la conformità al protocollo di trapianto o che non consente un consenso informato appropriato.
4. Infezione attiva che non risponde alla terapia antimicrobica.
5. Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale per tumore maligno (pazienti con citologia positiva nota del liquido cerebrospinale o lesioni parenchimali visibili alla TC o alla RM.
6. Incinta o in allattamento.
7. Soggetti sessualmente attivi in ​​grado di rimanere incinta che non sono in grado o non vogliono utilizzare una o più forme efficaci di contraccezione durante il periodo arruolato nello studio e per 1 anno dopo il trapianto. Le forme efficaci di contraccezione includono uno o più dei seguenti: dispositivo intrauterino (IUD), ormonale (pillole anticoncezionali, iniezioni o impianti), legatura delle tube/isterectomia, vasectomia del partner, metodi di barriera (preservativo, diaframma o cappuccio cervicale) , o astinenza. Anche gli effetti sul latte materno sono sconosciuti e possono essere dannosi per il lattante; pertanto, le donne non devono allattare al seno durante l'intervallo dall'ingresso nello studio a un anno dopo il trapianto. I maschi sul protocollo devono utilizzare una forma efficace di contraccezione all'ingresso nello studio e per un anno dopo il trapianto. Gli effetti del trapianto, delle radiazioni e dei farmaci usati dopo il trapianto possono essere dannosi per il feto.
8. Presenza di malignità attiva in un altro sistema di organi diverso da quello ematopoietico
9. Nessun donatore disponibile correlato 10/10 HLA compatibile o non correlato 8/8 compatibile, o 4/6 (o più) unità UCB compatibili con una dose totale maggiore o uguale a 3,5 volte 10(7) TNC/kg .
10. Mancanza di mutazione in GATA2 come dimostrato dal laboratorio certificato CLIA del Dr. Steven Holland nel NIAID.

CRITERI DI INCLUSIONE - DONATORE CORRELATO CORRISPONDENTE:

1. I donatori correlati abbinati ai loci HLA-A, B, C, DR e DQ mediante tipizzazione ad alta risoluzione (corrispondenza antigene/allele 10/10) sono donatori accettabili.
2. I donatori correlati compatibili per i riceventi pediatrici devono avere almeno 18 anni di età. Se è disponibile più di un donatore correlato compatibile, selezioneremo il donatore più anziano per ridurre ulteriormente il rischio di potenziale trasmissione della malattia.
3. Capacità di dare il consenso informato.
4. Età 18-60 anni.
5. Nessuna storia di infezione opportunistica pericolosa per la vita.
6. Accesso venoso adeguato per l'aferesi periferica o consenso all'uso di un catetere venoso centrale temporaneo per l'aferesi.
7. I donatori devono essere HIV negativi, negativi all'antigene di superficie dell'epatite B e negativi agli anticorpi dell'epatite C. Questo per prevenire la possibile trasmissione di queste infezioni al ricevente.
8. Una donatrice che sta allattando deve essere disposta e in grado di interrompere l'allattamento al seno o sostituire l'alimentazione artificiale per il suo bambino durante il periodo di somministrazione di filgrastim e per i due giorni successivi alla dose finale. Il filgrastim può essere secreto nel latte materno, sebbene la sua biodisponibilità da questa fonte non sia nota. Dati clinici limitati suggeriscono che la somministrazione a breve termine di filgrastim o sargramostim ai neonati non è associata a esiti avversi.

CRITERI DI INCLUSIONE - DONATORE COMPATIBILE NON CONNESSO:

1. Donatore non imparentato abbinato a loci HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 10/10 o 9/10 mediante tipizzazione ad alta risoluzione.
2. I donatori non imparentati compatibili per i riceventi pediatrici devono avere almeno 18 anni di età.
3. La valutazione dei donatori deve essere conforme alle politiche e procedure standard NMDP esistenti. Criteri generali di inclusione dei donatori specificati nello standard NMDP.

CRITERI DI ESCLUSIONE - DONATORE CORRELATO CORRISPONDENTE:

1. Età inferiore a 18 anni.
2. Infezione da HIV.
3. Epatite cronica attiva B. Il donatore può essere positivo per gli anticorpi core dell'epatite.
4. Anamnesi di disturbo psichiatrico che a giudizio del PI possa compromettere l'adesione al protocollo di trapianto, o che non consenta di essere adeguatamente informato.
5. Storia di ipertensione non controllata da farmaci, ictus o gravi malattie cardiache. Gli individui con angina sintomatica saranno considerati affetti da una grave malattia cardiaca e non saranno idonei a essere donatori.
6. Altre controindicazioni mediche alla donazione di cellule staminali (es. grave aterosclerosi, malattia autoimmune, irite o episclerite, trombosi venosa profonda, accidente cerebrovascolare).
7. Storia di precedente malignità. Tuttavia, i sopravvissuti al cancro che hanno subito una terapia potenzialmente curativa possono essere presi in considerazione per la donazione di cellule staminali caso per caso. Il rapporto rischio/beneficio del trapianto e la possibilità di trasmettere cellule tumorali vitali al momento del trapianto saranno discussi con il paziente.
8. Le donatrici non devono essere in stato di gravidanza. La gravidanza è una controindicazione assoluta ai sensi di questo protocollo. Gli effetti della somministrazione di citochine su un feto non sono noti. Le donatrici in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace. Forme efficaci di contraccezione includono uno o più dei seguenti: dispositivo intrauterino (IUD), ormonale (pillole anticoncezionali, iniezioni o impianti), legatura delle tube/isterectomia, vasectomia del partner, metodi di barriera (preservativo, diaframma o cappuccio cervicale ), o l'astinenza.
9. Trombocitopenia (piastrine inferiori a 150.000 per microl) alla valutazione basale.
10. Donatori che ricevono terapia sperimentale o agenti sperimentali.
11. Sensibilità al filgrastim o ai prodotti proteici ricombinanti derivati ​​da E. coli.
12. Storia di disturbi autoimmuni, ad eccezione dei disturbi della tiroide.
13. Storia di trombosi venosa profonda documentata o embolia polmonare.

CRITERI DI ESCLUSIONE - DONATORE COMPATIBILE NON CONNESSO:

Mancata qualifica come donatore NMDP

CRITERI DI INCLUSIONE- UNITA' DI SANGUE CORDONALE OMBILICALE-TIPIZZAZIONE HLA E DOSE

1. Almeno una corrispondenza HLA UCB 4/6 (Classe I-A, B a bassa risoluzione e Classe II-DR ad alta risoluzione) al ricevente. Verrà applicato il seguente algoritmo per determinare se il paziente riceverà un innesto di cordone ombelicale singolo o doppio:

2. Per UCB singolo SCT:

   • Se 6/6 corrispondono, l'unità deve avere > 3 x 10(7) cellule nucleate/kg di peso corporeo del ricevente.
   • Se 5/6 corrispondono, l'unità deve avere > 4 x 10(7) cellule nucleate/kg di peso corporeo del ricevente.
   • Se 4/6 corrispondono, l'unità deve avere > 5 x 10(7) cellule nucleate/kg di peso corporeo del ricevente. Il peso corporeo del ricevente sarà determinato secondo le linee guida standard.

3. Se non è disponibile un singolo UCB con le caratteristiche di cui sopra, verrà preso in considerazione un doppio UCB. Le unità saranno selezionate con i seguenti criteri:

   • Entrambe le unità avranno almeno una corrispondenza 4/6 (Classe I-A, B a bassa risoluzione, Classe II-DR ad alta risoluzione) per il destinatario e dovrebbero essere almeno una corrispondenza 4/6 (Classe I-A, B a bassa risoluzione, Classe II-DR ad alta risoluzione) tra loro.
   • Almeno un UCB avrà una dose cellulare minima di 2,0 X 10(7) TNC/kg di peso corporeo del ricevente.
   • La dose minima combinata di entrambe le unità deve essere di almeno 3,5 x 10(7) TNC/kg di peso corporeo del ricevente.
   • La più piccola delle due unità (UCB2) avrà un minimo di 1,5 X 10(7) TNC/kg di peso corporeo del ricevente.
   • Il TNC delle unità non RBC ridotte sarà corretto della dose del -25% per consentire la perdita di cellule durante il lavaggio dell'unità.

CRITERI DI INCLUSIONE - DONATORE CORRELATO APLOIDENTICO:

• Un donatore aploidentico che condivide un aplotipo in comune con il ricevente in modo tale che la compatibilità HLA sia un minimo di 5 loci HLA su 10 corrispondenti. I loci HLA da testare saranno HLA A, B, Cw, DRB1 e DQB1. È auspicabile un numero minimo di discrepanze; tuttavia, se sono disponibili diverse opzioni, la selezione di un donatore si baserà sui loci in cui si verifica il mismatch e sull'importanza relativa della sua potenziale funzione immunologica. Le coppie donatore-ricevente saranno inizialmente tipizzate molecolarmente per fornire una tipizzazione a bassa risoluzione (livello di antigene) per aiutare nella selezione del potenziale donatore. Dopo la revisione del modello di ereditarietà familiare, un membro del personale HLA qualificato esaminerà l'ereditarietà dell'aplotipo. Verrà eseguita la tipizzazione ad alta risoluzione (a livello di allele). La selezione finale di un donatore avverrà in consultazione con i medici dell'NCI e il personale HLA qualificato. I donatori correlati aploidentici per i riceventi pediatrici devono avere almeno 15 anni di età. Se è disponibile più di un donatore correlato aploidentico, valuteremo ogni donatore individualmente in base alla salute generale, alla corrispondenza ABO, al citomegalovirus (CMV), ecc. per selezionare il donatore
• Età 15-60 anni
• Nessuna storia di infezione opportunistica pericolosa per la vita
• Accesso venoso adeguato per l'aferesi periferica o consenso all'uso di un catetere venoso centrale temporaneo per l'aferesi.
• I donatori devono essere HIV negativi, negativi all'antigene di superficie dell'epatite B e negativi agli anticorpi dell'epatite C. Questo per prevenire la possibile trasmissione di queste infezioni al ricevente.
• I donatori aploidentici saranno sottoposti a prelievo di midollo in anestesia generale. I soggetti saranno sottoposti a consultazione di anestesia e soddisferanno i criteri di ammissibilità/iscrizione. Verrà determinata la frazione CD34+.
• I soggetti saranno inoltre sottoposti alla schermata della storia sanitaria del donatore per determinare l'idoneità del donatore utilizzando i criteri DTM standard nella Dowling Apheresis Clinic da parte di personale qualificato nella sezione Servizi ematici per pazienti adulti e domande adeguate all'età quando indicato per soggetti pediatrici.
• I soggetti saranno sottoposti a follow-up anamnesi ed esame fisico entro 1 settimana dalla donazione.

CRITERI DI ESCLUSIONE - DONATORE APLOIDENTICO:

• Età inferiore a 15 anni.
• Infezione da HIV
• Epatite cronica attiva B. Il donatore può essere positivo per gli anticorpi core dell'epatite.
• Anamnesi di disturbo psichiatrico che a giudizio del PI possa compromettere la compliance al protocollo di trapianto, o che non consenta un adeguato
• Storia di ipertensione non controllata da farmaci, ictus o gravi malattie cardiache. Gli individui con angina sintomatica saranno considerati affetti da una grave malattia cardiaca e non saranno idonei a essere donatori.
• Altre controindicazioni mediche alla donazione di cellule staminali (es. aterosclerosi grave, malattia autoimmune, irite o episclerite, trombosi venosa profonda, accidente cerebrovascolare)
• Storia di precedente malignità. Tuttavia, i sopravvissuti al cancro che hanno subito una terapia potenzialmente curativa possono essere presi in considerazione per la donazione di cellule staminali caso per caso. Il rapporto rischio/beneficio del trapianto e la possibilità di trasmettere cellule tumorali vitali al momento del trapianto saranno discussi con il paziente.
• Le donatrici non devono essere in stato di gravidanza. La gravidanza è una controindicazione assoluta ai sensi di questo protocollo. Gli effetti della somministrazione di citochine su un feto non sono noti. Le donatrici in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace. Le forme efficaci di contraccezione includono uno o più dei seguenti: dispositivo intrauterino (IUD), ormonale (pillole anticoncezionali, iniezioni o impianti), legatura delle tube/isterectomia, vasectomia del partner, metodi di barriera (preservativo, diaframma o cappuccio cervicale) , o astinenza.
• Trombocitopenia (piastrine inferiori a 150.000 per microlitro) alla valutazione basale.
• Donatori che ricevono terapia sperimentale o agenti sperimentali.
• Sensibilità al filgrastim o ai prodotti proteici ricombinanti derivati ​​da E. coli.
• Storia di disturbi autoimmuni, ad eccezione dei disturbi della tiroide
• Storia di trombosi venosa profonda documentata o embolia polmonare
• Mutazione in GATA2