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脂质体多柔比星联合贝伐珠单抗继以贝伐珠单抗单药治疗晚期卡波济氏肉瘤成人的初步研究

2018年6月26日 更新者：Robert Yarchoan、National Cancer Institute (NCI)

背景：

  • 药物脂质体多柔比星已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，用于治疗卡波西肉瘤 (KS)。 第二种药物贝伐珠单抗是一种生物制剂（例如抗体、白细胞介素和疫苗），可以阻止肿瘤的异常血液供应。 贝伐单抗经 FDA 批准与其他药物联合用于治疗乳腺癌、结肠癌和肺癌。
  • 研究人员目前正在研究将脂质体多柔比星与贝伐珠单抗联合作为治疗晚期 KS 的一种新方法。研究人员将测量 KS 肿瘤对这种组合的反应，以确定这些药物是否具有抗 KS 活性。

目标：

  • 评估晚期 KS 患者使用脂质体多柔比星联合贝伐珠单抗治疗六个周期的总体缓解率 (ORR)。
  • 评估该方案的安全性并估计六个周期后的完全缓解率、获得部分缓解所需的中位周期数以及 12 个月的无进展生存期。

合格：

  • 18 岁或以上患有相对严重的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关 KS 或与 AIDS 或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染无关的 KS 患者，其 KS 可以评估对治疗的潜在反应并满足多项其他标准。
  • 怀孕或哺乳的妇女不符合资格。
  • 其他不合格标准包括 4 周内手术、3 周内化疗、心脏病、咯血（咳血）或胃肠道出血。

设计：

  • 研究人员将在研究开始前进行以下测试：
  • 身体检查和详细的病史。
  • 活检。
  • 血液和尿液检查。
  • 治疗将包括两个阶段，诱导阶段和维持阶段：
  • 诱导期剂量：静脉内 (IV) 贝伐珠单抗 15 mg/kg 一次，7 天后每 3 周给予脂质体多柔比星 mg/m2 和贝伐珠单抗，共六个周期。

维持期剂量：每 3 周静脉注射贝伐珠单抗，共 11 个周期。

  • 监测将包括审查副作用、体格检查（包括血压）以及血液和尿液样本；在诱导阶段之后，患者将接受多门采集扫描和心电图 (EKG) 以记录心脏的电活动。
  • 研究测试包括血液和唾液样本、额外的活检（可选）和无创成像。
  • 如果发生以下任何情况，则停止治疗：完成 1 年的治疗、进行性 KS、患者偏好或不可接受的毒性。
  • 治疗后评估包括每 3 个月或最多 2 年的门诊访问，以及血液和唾液样本（用于研究）。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

背景：

  • 晚期卡波西肉瘤 (KS) 的标准治疗方法是脂质体蒽环类药物，以及针对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 患者的抗逆转录病毒疗法 (HAART)。
  • KS 无法治愈并且复发很常见。 经常需要长期使用累积剂量超过 550 mg/m(2) 的脂质体蒽环类药物。
  • KS 以致病性自分泌和旁分泌血管内皮生长因子 (VEGF) 信号转导而著称。 单克隆抗体贝伐珠单抗是治疗 KS 的合理药物。
  • 我们对贝伐珠单抗单药治疗 03-C0110 的 II 期研究的初步结果表明，贝伐珠单抗在治疗 KS 方面具有良好的活性。
  • 抗血管生成疗法与细胞毒性化学疗法的组合已成为 KS 以及其他实体瘤的成功策略。
  • 该试点研究将评估脂质体多柔比星联合贝伐珠单抗治疗晚期 KS 患者的活性和安全性，随后进行贝伐珠单抗维持治疗。 这种组合策略的目标是开发一种可耐受且高度有效的方案，以限制对长期使用蒽环类药物的需要。

目标：

  • 主要目的是评估晚期 KS 患者使用脂质体多柔比星联合贝伐珠单抗治疗六个周期的总体缓解率 (ORR)。
  • 次要目标包括评估方案的安全性，以及估计 6 个周期后的完全缓解率、获得部分缓解所需的中位周期数以及 12 个月的无进展生存期。

合格：

纳入标准：

  • 年龄大于或等于 18 岁
  • 活检证明 KS
  • 化疗指征
  • 任何 HIV 状态
  • 正常多门控采集扫描 (MUGA)
  • 能够耐受阿司匹林 81 毫克
  • 收缩压（SBP）<150，舒张压（DBP）<90
  • 尿蛋白 <1+ 或 500 毫克/24 小时

排除标准：

  • 4周内手术
  • 血栓栓塞性疾病
  • 3周内化疗
  • 咯血或严重胃肠道出血，除非由 KS 引起
  • 怀孕或哺乳

设计：

  • 这是一个开放标签的单中心试点，有 2 个队列。 队列 1：HIV 阴性，HIV 感染稳定 KS 尽管 HAART 1 年 HIV 病毒控制，或 HIV 感染进行性 KS 尽管 HAART 与 HIV 病毒控制 4 个月。 队列 2：所有其他患有晚期 AIDS 相关 KS 的患者。
  • 受试者将每 3 周接受贝伐珠单抗 15 mg/kg 和脂质体多柔比星 20 mg/m(2)，直至完全缓解 (CR) 或最多 6 个周期。 那些病情稳定或更好的患者将继续每 3 周接受贝伐珠单抗 15 mg/kg 单一疗法，持续 11 个周期。 HIV 感染者将接受 HAART。
  • ORR 将分别用 80% CI 计算每个队列。 如果两个队列中的估计值相似 (p>0.30 通过 Fisher 精确检验），可以将它们组合起来形成 6 个治疗周期后更精确的 ORR 估计值。
  • 每个队列中将累积 10 名可评估患者。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

16

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、美国、20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 99年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

-纳入标准：

  1. 年龄大于或等于 18 岁
  2. 经癌症研究中心 (CCR) 病理学证实为卡波济氏肉瘤

  3. 可评估的卡波西肉瘤 (KS) 累及皮肤和/或内脏，包括至少以下一项：

    • 皮肤的 KS 大于或等于 5 个 KS 病变，可通过非侵入性方法评估，但未使用局部治疗方式进行治疗
    • 可通过计算机断层扫描 (CT) 扫描评估肺部 KS
    • 可通过直接可视化或光纤仪器评估胃肠道 KS
    • 活检证实淋巴结受累可通过 CT 扫描测量
  4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态小于或等于 2
  5. 预期寿命 > 6 个月

  6. 至少有下列治疗适应症之一：

    • 肺受累
    • 内脏受累
    • 疼痛
    • 浮肿
    • 大量淋巴结受累
    • 溃疡性病变
    • 由于 KS 导致关节运动范围减小
    • 不适合局部治疗的多发性病变
    • 导致社交退缩的重大心理影响
  7. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者必须愿意遵守高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 的方案。
  8. 患者可能接受过任何数量的先前治疗，包括脂质体多柔比星或贝伐珠单抗的单一治疗

  9. 血压

    • 收缩压 (SBP) < 150 毫米/汞柱
    • 舒张压 (DBP) < 90 毫米/汞柱
    • 接受抗高血压药物治疗的患者必须接受至少 1 个月的稳定治疗
  10. 多门采集扫描 (MUGA) 射血分数 (EF) > 50%

  11. 以下血液学参数：

    • 血红蛋白 > 9 克/分升
    • 白细胞 (WBC) > 1000/mm(3)
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 750/mm(3)
    • 血小板 > 75,000/mm(3)
    • 凝血酶原时间 (PT) 和部分凝血活酶时间 (PTT) 小于或等于对照的 120%，除非患者存在狼疮抗凝物

  12. 以下肝脏参数：

    • 胆红素小于或等于正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，除非患者正在接受蛋白酶抑制剂治疗（即 茚地那韦、利托那韦、奈非那韦和阿扎那韦）已知与胆红素升高有关：在这种情况下，总胆红素小于或等于 7.5 mg/dl，直接分数小于或等于 0.7 mg/dl。
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST)/谷草转氨酶 (GOT) 小于或等于正常上限的 2.5 倍
  13. 血清肌酐小于或等于 1.5 mg/dL 或测得的肌酐清除率大于或等于 60 mL/min
  14. 尿蛋白 <1+ 或测量的 24 小时尿蛋白 < 500 毫克
  15. 能够每天服用阿司匹林 81 毫克。
  16. 研究参与者必须在进入研究之前（筛选期间）、参与研究期间以及停用贝伐珠单抗后 12 周内采取避孕措施。
  17. 纳入女性和少数民族：男性和女性以及所有种族和族裔群体的成员都有资格参加该试验。

排除标准：

  1. 无法提供知情同意。
  2. 3 周内接受 HAART 以外的 KS 治疗。
  3. 累积多柔比星或脂质体多柔比星剂量 >430 mg/m(2) 的历史。
  4. 3 周内使用超生理剂量的皮质类固醇。
  5. 4 周内进行大手术（包括牙周手术）。
  6. 除 KS 溃疡外的手术或其他不愈合伤口。
  7. 怀孕（因为胎儿畸形的可能性未知）。
  8. 母乳喂养（因为对婴儿发育不良后果的潜在影响未知）。
  9. 患有不受控制的疾病，包括但不限于需要静脉注射 (IV) 抗生素的持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、肝硬化或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性。
  10. 除了 KS 以外，过去或现在有恶性肿瘤病史，除非： b) 完全切除的基底细胞癌；或 c) 子宫颈或肛门的原位鳞状细胞癌
  11. 进入研究后 2 周内发生严重或危及生命的感染。

  12. 深静脉或动脉血栓形成性疾病史（包括但不限于冠状动脉血栓形成引起的急性心肌梗死、缺血性中风和外周动脉疾病），除非：

    • 无栓塞的导管相关血栓形成
    • 在筛选前发生大于或等于 1 年
  13. 已知的促凝血病症，包括凝血酶原基因突变 20210、抗凝血酶 III 缺乏症、蛋白 C 缺乏症、蛋白 S 缺乏症和抗磷脂综合征，但不包括因子 V 莱顿突变的杂合性或在没有其他抗磷脂综合征标准的情况下存在狼疮抗凝物.
  14. 已知的出血素质。
  15. 6个月内有严重消化道出血史。 可能包括因 KS 导致胃肠道失血的患者。
  16. 4周内咯血。

  17. 严重的中枢神经系统 (CNS) 疾病包括。

    • 中枢神经系统出血史。
    • 大脑中的大量病变。
    • 不受控制的癫痫症。
    • 脑血管意外 (CVA) 的近期病史（例如 在过去 6 个月内）。
  18. 蛋白尿 > 500 毫克/24 小时。

  19. 患有任何其他异常的患者将被评为 3 级或更高的毒性，除了：

    • 淋巴细胞减少症
    • KS的直接表现
    • HIV的直接表现
    • HIV 治疗的直接表现（即 与蛋白酶抑制剂相关的高胆红素血症）
    • 无症状高尿酸血症
    • 低磷血症
  20. 入组前 6 周内使用过贝伐珠单抗。
  21. 已知对贝伐珠单抗、中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人或人源化抗体过敏。
  22. 任何其他情况，包括实验室异常的存在，在主要研究者或首席助理研究者看来，如果参与研究或混淆解释研究数据的能力，就会使受试者处于不可接受的风险中。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：KS；经典/HIV+抗病毒药物没有改善
卡波西肉瘤 (KS) 患者为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阴性、尽管接受抗逆转录病毒治疗但 HIV 感染病情稳定 1 年或尽管接受 4 个月抗逆转录病毒治疗仍病情进展。
药品：脂质体阿霉素
诱导期剂量：静脉内 (IV) 贝伐珠单抗 15 mg/kg 一次，7 天后使用脂质体多柔比星 mg/m^2 和贝伐珠单抗，每 3 周一次，共六个周期。
其他名称：
  • 多西尔
药品：贝伐单抗
诱导期剂量：静脉内 (IV) 贝伐珠单抗 15 mg/kg 一次，7 天后使用脂质体多柔比星 mg/m^2 和贝伐珠单抗，每 3 周一次，共六个周期。 维持期剂量：每 3 周静脉注射贝伐珠单抗，共 11 个周期。
其他名称：
  • 阿瓦斯汀
有源比较器：所有其他晚期 HIV 相关 KS
所有其他晚期获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关 KS 患者
药品：脂质体阿霉素
诱导期剂量：静脉内 (IV) 贝伐珠单抗 15 mg/kg 一次，7 天后使用脂质体多柔比星 mg/m^2 和贝伐珠单抗，每 3 周一次，共六个周期。
其他名称：
  • 多西尔
药品：贝伐单抗
诱导期剂量：静脉内 (IV) 贝伐珠单抗 15 mg/kg 一次，7 天后使用脂质体多柔比星 mg/m^2 和贝伐珠单抗，每 3 周一次，共六个周期。 维持期剂量：每 3 周静脉注射贝伐珠单抗，共 11 个周期。
其他名称：
  • 阿瓦斯汀

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
脂质体多柔比星联合贝伐珠单抗治疗晚期 KS 患者的六个周期的总体反应率 (ORR)。
大体时间：6个周期，平均18周
总缓解率为完全缓解+临床完全缓解+部分缓解。 总反应率是在脂质体多柔比星与贝伐珠单抗组合的 6 个周期后具有总反应的受试者分数。 通过修改后的获得性免疫缺陷综合征临床试验组肿瘤学委员会标准评估反应。 完全反应是没有任何可检测到的残留疾病，包括肿瘤相关水肿，持续至少 4 周。 临床完全反应是没有任何可检测到的残留疾病，包括肿瘤相关水肿。 坚持至少4周。 部分反应是没有进行性疾病（病灶数量和/或大小（标记病灶最大垂直直径的乘积之和）比基线增加 25% 或更多）并注意到单个病灶分裂成 2 个或治疗过程中更多的小病灶仍将被计为1。
6个周期，平均18周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
脂质体多柔比星联合贝伐珠单抗 6 个周期后的完全缓解率
大体时间：6个周期，平均18周
完全反应率是在 6 个周期的脂质体多柔比星联合贝伐珠单抗后完全反应的受试者分数。 通过修改后的获得性免疫缺陷综合征临床试验组肿瘤学委员会标准评估反应。 完全反应是没有任何可检测到的残留疾病，包括肿瘤相关水肿，持续至少 4 周。 在明显完全缓解后色素性黄斑皮肤病变持续存在的患者中，需要对至少一个代表性病变进行活检以证明没有恶性细胞。 对于已知患有内脏疾病的患者，应尝试通过适当的内窥镜或放射影像学程序重新分期。 如果此类程序在医学上是禁忌的，则患者可被归类为具有临床完全反应。
6个周期，平均18周
发生严重和非严重不良事件的参与者人数
大体时间：7年6个月21天
这是根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v3.0) 评估的严重和非严重不良事件的参与者人数。 非严重不良事件是任何不愉快的医学事件。 严重不良事件是导致死亡的不良事件或疑似不良反应、危及生命的不良药物体验、住院治疗、正常生活功能的破坏、先天性异常/出生缺陷或危及患者或主题，可能需要医疗或手术干预，以防止上述结果之一。
7年6个月21天
获得部分响应所需的中位周期数
大体时间：6个周期，平均18周
通过修改后的获得性免疫缺陷综合征临床试验组肿瘤学委员会标准评估反应。 部分反应是没有进行性疾病（病灶数量和/或大小（标记病灶最大垂直直径的乘积之和）比基线增加 25% 或更多，并注意到单个病灶分裂成 2 个或治疗过程中更多较小的病灶仍将计为 1；在先前未受累的身体区域没有新的病灶发生；没有新的内脏受累部位或肿瘤相关水肿或积液的出现或恶化以及 50% 或先前存在的病灶的数量和/或大小的减少持续至少 4 周或至少 50% 的所有先前出现的病灶完全变平（即，所有先前结节或斑块样病灶的 50% 变成黄斑）持续至少 4 周。
6个周期，平均18周
达到 12 个月无进展生存期 (PFS) 的参与者百分比
大体时间：12个月
存活并在 12 个月内无进展的参与者。 通过修改后的获得性免疫缺陷综合征临床试验组肿瘤学委员会标准评估反应。 进行性疾病是指标记病灶的病灶数量和/或大小（最大垂直直径乘积之和）比基线增加 25% 或更多，或者特征从黄斑状变为斑块状或结节状至少 25% 的病变或新的内脏部位受累或内脏疾病进展或新的或增加的肿瘤相关水肿或积液持续至少 1 周并干扰患者的正常活动。
12个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Cancer Institute (NCI)

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2009年4月23日

初级完成 (实际的)

2015年5月13日

研究完成 (实际的)

2017年11月8日

研究注册日期

首次提交

2009年6月17日

首先提交符合 QC 标准的

2009年6月17日

首次发布 (估计)

2009年6月18日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2018年7月24日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2018年6月26日

最后验证

2018年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 090130
  • 09-C-0130

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

是的

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