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LMB-2、氟达拉滨和环磷酰胺治疗成人 T 细胞白血病的 II 期试验

2023年10月26日 更新者：Robert Kreitman, M.D.、National Cancer Institute (NCI)

背景：

  • 分化簇 25 (CD25)（p55、Tac 或白细胞介素 2 受体 (IL2R) α）在几乎 100% 的成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATL) 患者中强烈表达，ATL 是一种高度侵袭性人类嗜 T 淋巴细胞病毒类型1 (HTLV-1) 相关的恶性肿瘤对化疗反应不佳。
  • 在 ATL 中，人源化抗 CD25 单克隆抗体 (Mab) daclizumab 产生了 13-14% 的反应，而抗 CD52 单克隆抗体阿仑单抗 (Campath-1H) 在 23 名患者中的 30% 产生了持续超过 2 个月的反应。
  • LMB-2 是一种抗 CD25 重组免疫毒素，包含鼠 MAb 抗 Tac 的可变结构域和截短的假单胞菌外毒素。
  • 在国家癌症研究所 (NCI) 的 I 期试验中，LMB-2 的最大耐受剂量 (MTD) 为 40 微克/千克静脉内 (IV)，每隔一天给药 3 剂（每隔一天 (QOD) 3 次） . LMB-2 在方案中的所有 3 名 ATL 患者中迅速诱导超过 90% 的肿瘤减少，但由于肿瘤快速进展和/或免疫原性，仅实现了 1 名部分反应。
  • 在临床前模型中，重组免疫毒素的反应受到血液中高浓度可溶性受体的限制，尤其是在肿瘤的间质空间中。 观察到化疗和免疫毒素的协同作用，可能是由于肿瘤间质中可溶性受体的减少。

目标：

-以非随机方式确定，在验证其安全性后，氟达拉滨和环磷酰胺 (FC) 在 LMB2 之前用于 ATL 是否会导致低免疫原性和持续超过 2 个月的主要反应率，这可能比所证明的有所改善之前来自 Alemtuzumab (CAMPATH)。

次要目标：

  • 确定 1 个循环的 FC 单独在 ATL 中的影响。
  • 检查 FC/LMB-2 后 ATL 的无进展生存期和总生存期。
  • 评估药代动力学、毒性并监测血清中可溶性 CD25 和其他肿瘤标志物的水平。
  • 通过荧光激活细胞分选 (FACS) 研究 LMB-2 加 FC 对正常 B 细胞和 T 细胞亚群的影响。

合格：

  • CD25 加 ATL，未治疗或既往治疗
  • 东部肿瘤协作组 (ECOG) 0-2，中性粒细胞绝对计数 (ANC)，血小板和白蛋白至少 1000、75,000 和 3.0。

设计：

  • 氟达拉滨 25 mg/m(2) IV 第 1-3 天
  • 环磷酰胺 250 mg/m(2) IV 第 1-3 天
  • LMB-2 30-40 微克/千克静脉注射第 3、5 和 7 天。
  • LMB-2 剂量：从 30 微克/千克开始，3 次。如果在 30 微克/千克时剂量限制性毒性 (DLT) 为 0/3 或 1/6，则升级至 40 微克/千克。 如果 6 人中有 0-1 人的 DLT 浓度为 40 微克/千克，则继续 40 微克/千克。
  • 单独使用 FC 管理第 1 周期。 开始第 1 周期后两周，以至少 20 天的间隔开始最多 6 个 FC 加 LMB-2 周期。
  • 应计目标：29-37 名患者，其中包括 4 名替补......

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

背景：

  • 分化簇 25 (CD25) (p55、Tac 或白细胞介素受体 2 (IL2Ra) 在几乎 100% 的成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATL) 患者中强烈表达，ATL 是一种高度侵袭性的人类 T 淋巴细胞病毒 1 型 ( HTLV-1) 相关的恶性肿瘤对化疗反应不佳。
  • 在成人 T 细胞白血病 (ATL) 中，人源化抗 CD25 单克隆抗体 (Mab) daclizumab 产生了 13-14% 的反应，而抗 CD52 单克隆抗体阿仑单抗 (Campath-1H) 在 30% 中产生了持续 > 8 周的反应23 名患者。
  • LMB-2 是一种抗 CD25 重组免疫毒素，包含鼠 MAb 抗 Tac 的可变结构域和截短的假单胞菌外毒素。
  • 在国家癌症研究所 (NCI) 的 I 期试验中，LMB-2 的最大耐受剂量 (MTD) 为 40 mcg/Kg 剂量静脉内 (IV)，每隔一天给药 3 剂（每隔一天 (QOD) x3） . LMB-2 在方案中的所有 3 名 ATL 患者中迅速诱导 > 90% 的肿瘤减少，但由于肿瘤快速进展和/或免疫原性，仅实现了 1 名部分反应。
  • 在临床前模型中，重组免疫毒素的反应受到血液中高浓度可溶性受体的限制，尤其是在肿瘤的间质空间中。 观察到化学疗法和免疫毒素的协同作用，可能是由于肿瘤间质中可溶性受体的减少。

目标：

  • 以非随机方式确定，在验证其安全性后，氟达拉滨和环磷酰胺 (FC) 在 LMB2 之前用于 ATL 是否会导致低免疫原性和持续 > 8 周的主要反应率，这可能比之前从阿仑单抗证明的有所改善（坎帕斯）。

  • 次要目标

    • 确定 1 个循环的 FC 单独在 ATL 中的影响。
    • 检查 FC/LMB-2 后 ATL 的无进展生存期和总生存期。
    • 评估药代动力学、毒性并监测血清中可溶性 CD25 和其他肿瘤标志物的水平。
    • 通过 FACS 研究 LMB-2 +FC 对正常 B 细胞和 T 细胞亚群的影响。

合格：

  • CD25+ ATL，未治疗或既往治疗，无恶性肿块 > 4 cm 的白血病类型。
  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 0-2，中性粒细胞绝对计数 (ANC)，血小板和白蛋白分别至少为 1000、75,000 和 3.0。

设计：

  • IV 氟达拉滨和环磷酰胺 (FC) 第 1-3 天（分别列出剂量）
  • 患者 1-7 和 10-14，以及 >18：25 和 250 mg/m^2/天
  • 8-9 号患者：30 和 300 mg/m^2/天
  • 15-17 岁患者：20 和 200 mg/m^2/天
  • LMB-2 剂量：在第 3、5 和 7 天以 30 mcg/Kg IV 开始。如果在 30 mcg/Kg 时剂量限制性毒性 (DLT) 为 0/3 或 1/6，则升级至 40 mcg/Kg。 如果 6 人中有 0-1 人的 DLT 浓度为 40 mcg/Kg，则继续服用 40 mcg/Kg。
  • 单独使用 FC 管理第 1 周期。 开始第 1 周期后两周，以至少 20 天的间隔开始最多 6 个 FC 加 LMB-2 周期。
  • 应计目标：29-37 名患者，其中包括 4 名替补患者。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

18

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、美国、20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 100年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

  • 纳入标准：

    1. 通过血液流式细胞术或活检组织的免疫组织化学诊断急性或淋巴瘤性成人 T 细胞白血病 (ATL)，经国家癌症研究所 (NCI) 病理学实验室确认，并且之前接受过治疗，除非患者不符合或拒绝其他方案或ATL 的治疗。
    2. 中和抗体小于或等于 75% 的 200 ng/ml LMB-2 中和。
    3. 至少 18 岁。
    4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 0-2。
    5. 能够理解并给予知情同意。
    6. 对有生育能力的女性进行阴性妊娠试验。
    7. 转氨酶丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 必须分别小于或等于正常值上限 (UNL) 的 3 倍，或者如果是 ATL，则小于或等于正常值上限的 10 倍。 白蛋白必须大于或等于 3.0 gm/dL。 总胆红素必须小于或等于 1.5 mg/dL，但吉尔伯特综合征患者（定义为非结合胆红素大于 80%）必须小于 5mg/dl。
    8. 肌酐低于 2.0 mg/dL。
    9. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1000/uL，血小板大于或等于 50,000/uL。
    10. 急性（校正钙 (Ca)++ > 2.73 或乳酸脱氢酶 (LDH) 高于 ULN 2 倍）或慢性（LDH 高于 ULN 1.5-2 倍或绝对淋巴细胞计数 >4 x10^9/L）的当前或先前特征T 细胞 >3.5 x10^9/L) ATL。 患有阴燃型 ATL（无急性或慢性特征）和症状性 ATL 皮肤损伤的患者也符合条件。

排除标准：

  1. 先前使用 LMB-2 进行的治疗。
  2. 临床症状学证实的中枢神经系统疾病。
  3. 入组后 3 周内进行细胞毒性化疗、类固醇或单克隆抗体 (Mab)，但抗 Tac Mab（即 daclizumab），注册后 12 周内不能使用。 羟基脲被认为不同于细胞毒性化学疗法，并且可以在入组前一天使用，前提是在入组前一周内它没有增加并且患者的疾病负担在此期间没有减少。
  4. 不受控制的感染。
  5. 未经治疗或不受控制的第二恶性肿瘤。
  6. 怀孕或哺乳期患者。
  7. 患有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或丙型肝炎的患者，因为在这些患者中，正常 T 细胞或 B 细胞的减少会增加其基础疾病恶化的风险。 如果服用拉米夫定或恩替卡韦，乙型肝炎表面抗原阳性的患者不会被排除在外。
  8. 接受华法林（Coumadin [R]）的患者
  9. 左心室射血分数低于 45% 的患者。
  10. 一氧化碳肺弥散量 (DLCO) 低于正常值的 50% 或用力呼气容积 1 (FEV1) 低于正常值的 50% 的患者。
  11. 未经主要研究者 (PI) 事先批准，不允许同时使用替代免费疗法或非处方 (OTC) 药物。
  12. 肿瘤或淋巴结肿块 > 4 厘米。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：氟达拉滨和环磷酰胺/LMB-2
单独使用氟达拉滨和环磷酰胺 (FC) 进行第 1 周期。 开始第 1 周期后两周，以至少 20 天的间隔开始最多 6 个 FC 加 LMB-2 周期。
药品：LMB-2
在第 3 天、第 5 天和第 7 天以 30 mcg/Kg 静脉注射 (IV) 开始。如果在 30 mcg/Kg 时剂量限制性毒性 (DLT) 为 0/3 或 1/6，则升级至 40 mcg/Kg。 如果 6 人中有 0-1 人的 DLT 浓度为 40 mcg/Kg，则继续服用 40 mcg/Kg。
药品：氟达拉滨

第 1-3 天：

患者 1-7、10-14 和 >18:25mg/m^2/天 患者 8 - 9:30 mg/m^2/天 患者 15-17:20 mg/m^2/天

其他名称：
  • 氟达拉
药品：环磷酰胺

第 1-3 天：

患者 1-7、10 -14 和 >18：250 mg/m^2/天 患者 8 - 9：300 mg/m^2/天 患者 15-17：200 mg/m^2/天

其他名称：
  • 胞毒素

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
具有最低限度持久临床反应率的参与者百分比
大体时间：8周
反应基于标准化非霍奇金淋巴瘤反应标准的国际研讨会，并且必须持续 >8 周才能达到研究的主要终点。 完全缓解 (CR) 是指所有可检测到的疾病临床和影像学证据完全消失，所有疾病相关症状（如果在治疗前存在）消失，并且那些明确归因于淋巴瘤的生化异常正常化。 部分反应是白血病细胞计数减少≥50%或所有可测量病灶的大小减少≥50%，并且任何可测量或可评估病灶的尺寸没有增加或新病灶的出现。 稳定的疾病既不是反应也不是进行性疾病。 疾病进展是新病灶的出现，或可测量病灶垂直直径乘积的总和增加 50% 或更多，或外周血白血病细胞计数持续（至少两次测定）加倍。
8周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
成人 T 细胞淋巴瘤中 LMB-2 的峰值水平
大体时间：第 2 周期第 1 天给药后的第一个 24 小时
使用细胞毒性测定法测量血浆中 LMB-2 的水平并使用纯化的 LMB-2 作为标准曲线来报告血清中的最大分析物浓度。
第 2 周期第 1 天给药后的第一个 24 小时
无进展生存期 (PFS)
大体时间：70个月
PFS 由 Kaplan Meier 方法确定，从研究日期开始，一直持续到进展或最后一次随访无进展。 进行性疾病由非霍奇金淋巴瘤标准化反应标准国际研讨会评估，是新病灶的出现，或可测量病灶或持续存在的垂直直径乘积的总和增加 50% 或更多（至少两次测定）外周血白血病细胞计数加倍。
70个月
总生存期（OS）
大体时间：70个月
OS 是治疗第一天到疾病进展之日之间的时间。 进行性疾病由非霍奇金淋巴瘤标准化反应标准国际研讨会评估，是新病灶的出现，或可测量病灶或持续存在的垂直直径乘积的总和增加 50% 或更多（至少两次测定）外周血白血病细胞计数加倍。
70个月
发生严重和非严重不良事件的参与者人数
大体时间：7年零12天
这是根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v4.0) 评估的严重和非严重不良事件的参与者人数。 非严重不良事件是任何不愉快的医学事件。 严重不良事件是导致死亡的不良事件或疑似不良反应、危及生命的药物不良反应、住院、正常生活功能的破坏、先天性异常/出生缺陷或危及患者的重要医疗事件或主题，可能需要医疗或手术干预，以防止上述结果之一。
7年零12天
具有剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：最后一次 LMB2 给药后 30 天
DLT 是 II-IV 级 LMB-2 或氟达拉滨和环磷酰胺 (FC) 相关毒性，但血管渗漏综合征、脱发、II-III 级过敏反应伴无症状支气管痉挛或荨麻疹被认为是 DLT。 III 级天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、γ 谷氨酰转移酶和发热不被视为 DLT。 与任何其他 DLT 相关的 IV 级肌酸磷酸激酶或在 2 周内未消退至 <II 级被认为是 DLT。 血液学毒性不被认为是 DLT，除非它未能在第 1 周期后第 18 天或第 2-7 周期后第 25 天后恢复到 <2 级或基线。 LMB-2 假定肝毒性、肌酸磷酸激酶和血管渗漏综合征引起 DLT，氟达拉滨和环磷酰胺引起血液学毒性。 最后一次 LMB-2 给药后持续 <2 周的 III 级蛋白尿不被视为 DLT，需要在再次治疗前解决至 0-2 级。
最后一次 LMB2 给药后 30 天
反应者和无反应者之间的可溶性分化簇 25 (sCD25)
大体时间：第 2 周期第 1 天给药后的第一个 24 小时
检查肿瘤组织，包括淋巴结或皮肤活检，并通过流式细胞仪进行分析，通过测量从癌细胞脱落并进入血液的蛋白质来确定体内癌细胞的数量。
第 2 周期第 1 天给药后的第一个 24 小时
血浆浓度下面积 (AUC) - LMB2
大体时间：第 2 周期第 1 天给药后的第一个 24 小时
AUC 是药物随时间血浆浓度的量度。 它用于表征药物吸收。 通过细胞毒性测定分析血浆水平。
第 2 周期第 1 天给药后的第一个 24 小时
LMB-2 + 氟达拉滨和环磷酰胺 (FC) 对正常 B 和 T 细胞亚群的流式细胞术治疗后影响
大体时间：第 2 周期第 1 天给药后的第一个 24 小时
获得外周血并通过流式细胞术进行分析。
第 2 周期第 1 天给药后的第一个 24 小时
在一个或多个 LMB-2 周期后产生中和抗体的患者百分比
大体时间：第 2 周期第 1 天给药后的第一个 24 小时
在每个 LMB-2 循环之前抽血以确定中和抗体的 1000ng/ml LMB-2 的 >75% 中和水平是否太高而不能提供额外的 LMB-2。 通过细胞毒性测定进行分析。
第 2 周期第 1 天给药后的第一个 24 小时
缓解持续时间（完全缓解 + 部分缓解）
大体时间：69个月
反应持续时间定义为持续至少 4 周但 >8 周的反应，并由非霍奇金淋巴瘤反应标准标准化国际研讨会评估。 完全缓解 (CR) 是指所有可检测到的疾病临床和影像学证据完全消失，所有疾病相关症状（如果在治疗前存在）消失，并且那些明确归因于淋巴瘤的生化异常正常化。 部分反应是白血病细胞计数减少≥50%或所有可测量病灶的大小减少≥50%，并且任何可测量或可评估病灶的尺寸没有增加或新病灶的出现。
69个月
LMB-2 的血浆清除率 (CL)
大体时间：第 2 周期第 1 天给药后的第一个 24 小时
通过细胞毒性测定法测试患者血浆的稀释液，以确定 LMB-2 的血浆清除率。CL 是药物物质从体内清除的速率的定量测量。
第 2 周期第 1 天给药后的第一个 24 小时
LMB-2 的分布体积
大体时间：24小时
通过细胞毒性测定法测试患者血浆的稀释液以确定 LMB-2 的分布体积。 体积分布定义为药物总量需要均匀分布以产生所需药物血浆浓度的理论体积。 这是在第 2 周期第 1 天给药后的前 24 小时内测量的。
24小时
LMB-2 的半衰期 (t1/2)
大体时间：第 2 周期第 1 天给药后的第一个 24 小时
通过细胞毒性测定法测试患者血浆的稀释液以确定半衰期。 血浆衰减半衰期是药物血浆浓度降低一半所测量的时间。
第 2 周期第 1 天给药后的第一个 24 小时
使用 20+200、25+250 和 30+300 mg/m^2 LMB-2/氟达拉滨和环磷酰胺治疗的 > 1 名成人 T 细胞白血病 (ATL) 患者发生 3-5 级不良事件的参与者计数
大体时间：7年零12天
不良事件通过不良事件通用术语标准 (CTCAE v4.0) 进行评估。 非严重不良事件是任何不愉快的医学事件。 严重不良事件是导致死亡的不良事件或疑似不良反应、危及生命的药物不良反应、住院、正常生活功能的破坏、先天性异常/出生缺陷或危及患者的重要医疗事件或主题，可能需要医疗或手术干预，以防止上述结果之一。 3 级（轻度）、4 级（危及生命）和 5 级（死亡）。
7年零12天
不良事件至少可能归因于接受氟达拉滨和环磷酰胺剂量水平 20+200、25+250 和 30+300 mg/m^2 治疗的患者的参与者计数
大体时间：7年零12天
不良事件通过不良事件通用术语标准 (CTCAE v4.0) 进行评估。 非严重不良事件是任何不愉快的医学事件。 严重不良事件是导致死亡的不良事件或疑似不良反应、危及生命的药物不良反应、住院、正常生活功能的破坏、先天性异常/出生缺陷或危及患者的重要医疗事件或主题，可能需要医疗或手术干预，以防止上述结果之一。
7年零12天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Cancer Institute (NCI)

调查人员

  • 首席研究员：Robert J Kreitman, M.D.、National Cancer Institute (NCI)

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2008年10月31日

初级完成 (实际的)

2016年1月2日

研究完成 (实际的)

2021年5月5日

研究注册日期

首次提交

2009年6月17日

首先提交符合 QC 标准的

2009年6月17日

首次发布 (估计的)

2009年6月18日

研究记录更新

最后更新发布 (估计的)

2023年11月14日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年10月26日

最后验证

2023年10月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 090025
  • 09-C-0025

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

病历中记录的所有个体参与者数据 (IPD) 将根据要求与校内调查人员共享。

IPD 共享时间框架

临床数据在研究期间和无限期可用。

IPD 共享访问标准

临床数据将通过订阅转化研究信息系统 (BTRIS) 并在研究首席研究员 (PI) 的许可下提供。

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案
  • 树液
  • 国际碳纤维联合会

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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