B 细胞淋巴瘤患者的 CAR T 细胞受体免疫疗法

• 纳入标准：

  1. 患者必须患有分化簇 19 (CD19) 表达 B 细胞淋巴瘤。 患有弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤和由滤泡性淋巴瘤转化而来的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的患者必须在至少两种既往化疗方案（其中一种必须包含多柔比星和利妥昔单抗）后出现可测量的疾病。
  2. 由国家癌症研究所 (NCI) 病理学实验室确认的 B 细胞恶性肿瘤诊断和 CD19 阳性的确认。 选择使用流式细胞术还是免疫组织化学将取决于每个患者最容易获得的组织样本。 免疫组织化学将用于淋巴结活检，流式细胞术将用于外周血、细针抽吸和骨髓样本。
  3. 患者在参加本试验时必须有治疗 B 细胞恶性肿瘤的指征。
  4. 大于或等于 18 岁且小于或等于 70 岁。
  5. 愿意签署持久授权书。
  6. 能够理解并签署知情同意书。
  7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的临床表现状态 0 或 1。
  8. 预期寿命大于三个月。
  9. 男女患者都必须愿意从参加本研究之时起和治疗后四个月内实施节育。
  10. 由于治疗对胎儿的潜在危险影响，有生育潜力的妇女必须进行阴性妊娠试验。

  11. 血清学：

      • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体血清阴性。 （本协议中正在评估的实验性治疗取决于完整的免疫系统。 HIV 血清反应呈阳性的患者可能免疫能力下降，因此对实验性治疗的反应较弱，更容易受到其毒性的影响。）
      • 除非抗原阴性，否则乙型肝炎抗原和丙型肝炎抗体呈血清反应阴性。 如果丙肝抗体检测呈阳性。 然后必须通过逆转录-聚合酶链反应 (RT-PCR) 检测患者是否存在抗原，并且丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV RNA) 呈阴性。

  12. 血液学：

      • 在非格司亭的支持下绝对中性粒细胞计数大于或等于 1000/mm^3。
      • 血小板计数大于或等于 50,000/mm^3。
      • 血红蛋白大于 8.0 g/dl。
      • 淋巴细胞计数小于或等于 4,000/mm^3

  13. 化学：

      • 血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）小于或等于正常上限的 5 倍。
      • 血清肌酐小于或等于 1.6 mg/dl
      • 总胆红素小于或等于 1.5 mg/dl，吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须小于 3.0 mg/dl
  14. 自患者接受准备性方案时的任何先前全身治疗以来必须超过三周，并且患者毒性必须恢复到 1 级或更低（脱发或白斑等毒性除外）。
  15. 心脏射血分数正常，超声心动图确定无心包积液证据。

排除标准：

1. 因肿瘤占位效应如肠梗阻或血管压迫而需要紧急治疗的患者。
2. 患有活动性溶血性贫血的患者。

3. 患有活动性脑转移，或有任何中枢神经系统 (CNS) 转移或脑脊液恶性细胞病史的患者。

   注意：无症状但在治疗前腰椎穿刺发现脑脊液（CSF）中有恶性细胞的患者将被视为符合条件。

4. 由于治疗对胎儿或婴儿的潜在危险影响而怀孕或哺乳的育龄妇女。
5. 活动性全身感染、凝血障碍或心血管、呼吸系统或免疫系统的其他重大内科疾病、心肌梗塞、心律失常、阻塞性或限制性肺病。
6. 任何形式的原发性免疫缺陷（如严重联合免疫缺陷病）。
7. 并发机会性感染（本协议中正在评估的实验性治疗取决于完整的免疫系统。 免疫能力下降的患者可能对实验性治疗的反应较弱，并且更容易受到其毒性的影响）。
8. 同时进行全身类固醇治疗。
9. 对本研究中使用的任何药物有严重的速发型超敏反应史。
10. 同种异体干细胞移植的历史
11. 心房或心室淋巴瘤受累的患者。

筛选评估：

开始化疗方案前 4 周内：

1. 完整的病史和体格检查，包括体重和生命体征，详细记录存在的任何病变的确切大小和位置。 （注意：患者病史可在 8 周内获得。）
2. 胸部 X 光
3. 心电图 (EKG)
4. 胸部、腹部和骨盆的基线计算机断层扫描 (CT)、正电子发射断层扫描 (PET) 扫描和脑磁共振成像 (MRI)，以评估疾病状况。 如果根据患者的体征和症状有临床指征，则可以进行额外的扫描和 X 光检查。
5. HIV抗体滴度和乙型肝炎表面抗原（HbsAG）测定，抗HCV，（注：可在化疗开始日期后3个月内进行）。
6. 抗巨细胞病毒 (CMV) 抗体滴度、单纯疱疹病毒 (HSV) 血清学和 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 面板（注意：已知对上述任何一项呈阳性的患者无需重新检测；可进行化疗开始日期后 3 个月内）
7. 左心室射血分数 (LVEF) 小于或等于 55% 的患者将不会继续接受治疗（注意：可在治疗后 8 周内进行）。
8. 通过免疫组织化学或流式细胞术对恶性细胞进行分化簇 19 (CD19) 染色（允许在此之前的任何时间进行检测）。
9. 所有患者都必须有 T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞 (TBNK)，用于外周血分化簇 3 (CD3) 计数和 CD19#。
10. 有软脑膜病史，或有提示软脑膜受累的体征/症状，或有中枢神经系统恶性肿瘤症状（如新发严重头痛、颈部僵硬或体格检查时有任何局灶性神经系统发现）的患者将进行腰椎穿刺检查脑脊髓液。

11. 患者可能会接受腰椎穿刺 (LP) 以对 CSF 进行流式细胞术，以评估 CD19 阳性淋巴细胞的存在与神经毒性的潜在相关性。 无论流式细胞术的结果如何，在 LP 时没有神经系统症状的患者都有资格入组。

    开始化疗方案前 14 天内：

12. 化学 20：（钠 (Na)、钾 (K)、氯化物 (Cl)、总二氧化碳 (CO2)（碳酸氢盐）、肌酐、葡萄糖、尿素氮 (BUN)、白蛋白、总钙、总镁 (Mg)、无机磷、碱性磷酸酶、ALT/谷丙转氨酶 (GPT)、AST/谷草酰乙酸 (GOT)、总胆红素、直接胆红素、乳酸氢化酶 (LD)、总蛋白、总肌酸激酶 (CK)、尿酸）
13. 甲状腺面板
14. 全血细胞计数 (CBC) 以及分类计数和血小板计数
15. 凝血酶原时间（PT）/部分凝血活酶时间（PTT）

16. 尿液分析和培养（如果需要）

    开始化疗方案前 7 天内：

17. 对所有有生育能力的女性进行 β-人绒毛膜促性腺激素 (βHCG) 妊娠试验（血清或尿液）
18. ECOG 体能状态 0 或 1