Inmunoterapia con receptor de células T CAR para pacientes con linfoma de células B

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

  1. El paciente debe tener un grupo de linfoma de células B que expresa diferenciación 19 (CD19). Los pacientes con linfoma difuso de células B grandes, linfoma primario de células B del mediastino y linfoma difuso de células B grandes transformado a partir de linfoma folicular deben tener una enfermedad medible después de al menos dos regímenes de quimioterapia previos, uno de los cuales debe haber contenido doxorrubicina y rituximab.
  2. Confirmación del diagnóstico de malignidad de células B y positividad para CD19 confirmado por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). La elección de utilizar citometría de flujo o inmunohistoquímica estará determinada por cuál es la muestra de tejido más fácilmente disponible en cada paciente. La inmunohistoquímica se utilizará para biopsias de ganglios linfáticos, la citometría de flujo se utilizará para sangre periférica, aspirados con aguja fina y muestras de médula ósea.
  3. Los pacientes deben tener indicaciones para el tratamiento de su cáncer de células B en el momento de la inscripción en este ensayo.
  4. Mayor o igual a 18 años y menor o igual a 70 años.
  5. Dispuesto a firmar un poder notarial duradero.
  6. Capaz de comprender y firmar el Documento de Consentimiento Informado.
  7. Estado funcional clínico del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
  8. Esperanza de vida mayor a tres meses.
  9. Los pacientes de ambos sexos deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante los cuatro meses posteriores al tratamiento.
  10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto.

  11. Serología:

      • Seronegativo para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son seropositivos para el VIH pueden tener una competencia inmunológica disminuida y, por lo tanto, responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
      • Seronegativo para el antígeno de la hepatitis B y el anticuerpo de la hepatitis C, a menos que el antígeno sea negativo. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva. Luego, los pacientes deben someterse a pruebas para detectar la presencia de antígeno mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) y ser negativos para el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN del VHC).

  12. Hematología:

      • Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim.
      • Recuento de plaquetas mayor o igual a 50.000/mm^3.
      • Hemoglobina superior a 8,0 g/dl.
      • Conteo de linfocitos menor o igual a 4,000/ mm^3

  13. Química:

      • Alanina aminotransferasa sérica (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) menor o igual a 5 veces el límite superior de lo normal.
      • Creatinina sérica menor o igual a 1,6 mg/dl
      • Bilirrubina total menor o igual a 1,5 mg/dl, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total menor a 3,0 mg/dl
  14. Deben haber transcurrido más de tres semanas desde cualquier terapia sistémica previa en el momento en que el paciente recibe el régimen preparatorio, y las toxicidades del paciente deben haberse recuperado a un grado 1 o menos (excepto toxicidades como alopecia o vitíligo).
  15. Fracción de eyección cardíaca normal y sin evidencia de derrame pericárdico según lo determinado por un ecocardiograma.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Pacientes que requieren tratamiento urgente por efectos de masa tumoral como obstrucción intestinal o compresión de vasos sanguíneos.
2. Pacientes que tienen anemia hemolítica activa.

3. Pacientes con metástasis cerebrales activas, o con antecedentes de cualquier metástasis del sistema nervioso central (SNC) o células malignas del líquido cefalorraquídeo.

   Nota: los pacientes que están asintomáticos pero que tienen células malignas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en la punción lumbar antes del tratamiento serán considerados elegibles.

4. Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto o el bebé.
5. Infecciones sistémicas activas, trastornos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes del sistema cardiovascular, respiratorio o inmunitario, infarto de miocardio, arritmias cardíacas, enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva.
6. Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
7. Infecciones oportunistas concurrentes (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que tienen una competencia inmunológica disminuida pueden responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
8. Tratamiento concomitante con esteroides sistémicos.
9. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
10. Historia del trasplante alogénico de células madre
11. Pacientes con compromiso de linfoma cardiaco auricular o cardiaco ventricular.

Evaluación de detección:

Dentro de las 4 semanas previas al inicio del régimen de quimioterapia:

1. Historial y examen físico completos, incluidos el peso y los signos vitales, anotando en detalle el tamaño exacto y la ubicación de cualquier lesión que exista. (Nota: el historial del paciente puede obtenerse dentro de las 8 semanas).
2. Radiografía de pecho
3. Electrocardiografía (ECG)
4. Tomografía computarizada (TC) inicial del tórax, el abdomen y la pelvis, tomografía por emisión de positrones (PET) y resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral para evaluar el estado de la enfermedad. Se pueden realizar exploraciones y radiografías adicionales si está clínicamente indicado en función de los signos y síntomas del paciente.
5. Título de anticuerpos contra el VIH y determinación del antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAG), y anti-VHC (Nota: puede realizarse dentro de los 3 meses posteriores a la fecha de inicio de la quimioterapia).
6. Título de anticuerpos contra el citomegalovirus (CMV), serología del virus del herpes simple (HSV) y panel del virus de Epstein-Barr (EBV) (Nota: los pacientes que se sabe que son positivos para cualquiera de los anteriores no necesitan volver a hacerse la prueba; dentro de los 3 meses de la fecha de inicio de la quimioterapia)
7. Los pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior o igual al 55% no procederán al tratamiento (Nota: puede realizarse dentro de las 8 semanas posteriores al tratamiento).
8. Tinción de grupo de diferenciación 19 (CD19) de células malignas mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo (se permite realizar la prueba en cualquier momento antes de este punto).
9. Todos los pacientes deben tener un recuento de células T, células B y células asesinas naturales (TBNK) para el grupo de sangre periférica de diferenciación 3 (CD3) y CD19 #.
10. A los pacientes con antecedentes de enfermedad leptomeníngea, o signos/síntomas que sugieran afectación leptomeníngea, o con síntomas de malignidad del sistema nervioso central, como dolores de cabeza intensos de nueva aparición, rigidez de nuca o cualquier hallazgo neurológico focal en el examen físico, se les realizará una punción lumbar para el examen de Fluído espinal cerebral.

11. Los pacientes pueden someterse a una punción lumbar (PL) para realizar una citometría de flujo del LCR a fin de evaluar la presencia de linfocitos positivos para CD19 en busca de una posible correlación con la toxicidad neurológica. Los pacientes que no presenten síntomas neurológicos en el momento de la LP serán elegibles para la inscripción, independientemente de los resultados de la citometría de flujo.

    Dentro de los 14 días previos al inicio del régimen de quimioterapia:

12. Chem 20: (Sodio (Na), Potasio (K), Cloruro (Cl), Dióxido de carbono total (CO2) (bicarbonato), Creatinina, Glucosa, Nitrógeno de urea (BUN), Albúmina, Calcio total, Magnesio total (Mg), Fósforo inorgánico, fosfatasa alcalina, ALT/transaminasa glutámico pirúvica (GPT), AST/oxaloacético glutámico (GOT), bilirrubina total, bilirrubina directa, lactato hidrogenasa (LD), proteína total, creatina quinasa total (CK), ácido úrico)
13. panel de tiroides
14. Conteo sanguíneo completo (CBC) con diferencial y recuento de plaquetas
15. Tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT)

16. Análisis de orina y cultivo, si está indicado

    Dentro de los 7 días previos al inicio del régimen de quimioterapia:

17. Prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (βHCG) (suero u orina) en todas las mujeres en edad fértil
18. Estado funcional ECOG de 0 o 1