Immunoterapia del recettore delle cellule CAR T per i pazienti con linfoma a cellule B

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

  1. Il paziente deve avere un cluster di linfoma a cellule B che esprime la differenziazione 19 (CD19). I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma primitivo mediastinico a cellule B e linfoma diffuso a grandi cellule B trasformato da linfoma follicolare devono avere una malattia misurabile dopo almeno due precedenti regimi chemioterapici, uno dei quali deve contenere doxorubicina e rituximab.
  2. Conferma della diagnosi di malignità delle cellule B e positività per CD19 confermata dal Laboratorio di Patologia del National Cancer Institute (NCI). La scelta se utilizzare la citometria a flusso o l'immunoistochimica sarà determinata da quale sia il campione di tessuto più facilmente disponibile in ciascun paziente. L'immunoistochimica verrà utilizzata per le biopsie dei linfonodi, la citometria a flusso verrà utilizzata per sangue periferico, aspirati con ago sottile e campioni di midollo osseo.
  3. I pazienti devono avere indicazioni per il trattamento della neoplasia delle cellule B al momento dell'arruolamento in questo studio.
  4. Età maggiore o uguale a 18 anni e minore o uguale a 70 anni.
  5. Disposto a firmare una procura duratura.
  6. In grado di comprendere e firmare il documento di consenso informato.
  7. Performance status clinico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
  8. Aspettativa di vita superiore a tre mesi.
  9. I pazienti di entrambi i sessi devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro mesi dopo il trattamento.
  10. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo a causa degli effetti potenzialmente pericolosi del trattamento sul feto.

  11. sierologia:

      • Sieronegativo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). (Il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti sieropositivi all'HIV possono avere una ridotta competenza immunitaria e quindi essere meno sensibili al trattamento sperimentale e più suscettibili alle sue tossicità).
      • Sieronegativo per l'antigene dell'epatite B e per l'anticorpo dell'epatite C a meno che non sia negativo per l'antigene. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo. Quindi i pazienti devono essere testati per la presenza dell'antigene mediante reazione a catena della polimerasi di trascrizione inversa (RT-PCR) ed essere negativi all'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA).

  12. Ematologia:

      • Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1000/mm^3 senza il supporto di filgrastim.
      • Conta piastrinica maggiore o uguale a 50.000/mm^3.
      • Emoglobina superiore a 8,0 g/dl.
      • Conta dei linfociti inferiore o uguale a 4.000/mm^3

  13. Chimica:

      • Alanina aminotransferasi sierica (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) inferiore o uguale a 5 volte il limite superiore della norma.
      • Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,6 mg/dl
      • Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 mg/dl, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dl
  14. Devono essere trascorse più di tre settimane da qualsiasi precedente terapia sistemica nel momento in cui il paziente riceve il regime preparatorio e le tossicità del paziente devono essere tornate a un grado 1 o inferiore (ad eccezione di tossicità come alopecia o vitiligine).
  15. Frazione di eiezione cardiaca normale e nessuna evidenza di versamento pericardico come determinato da un ecocardiogramma.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Pazienti che richiedono una terapia urgente a causa di effetti sulla massa tumorale come l'ostruzione intestinale o la compressione dei vasi sanguigni.
2. Pazienti con anemia emolitica attiva.

3. Pazienti con metastasi cerebrali attive o con una storia di qualsiasi metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o cellule maligne del liquido cerebrospinale.

   Nota: i pazienti che sono asintomatici ma che presentano cellule maligne nel liquido cerebrospinale (CSF) alla puntura lombare prima del trattamento saranno considerati idonei.

4. Donne in età fertile che sono incinte o che allattano a causa degli effetti potenzialmente pericolosi del trattamento sul feto o sul neonato.
5. Infezioni sistemiche attive, disturbi della coagulazione o altre gravi malattie mediche del sistema cardiovascolare, respiratorio o immunitario, infarto del miocardio, aritmie cardiache, malattie polmonari ostruttive o restrittive.
6. Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave).
7. Infezioni opportunistiche concomitanti (il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti che hanno una ridotta competenza immunitaria possono essere meno sensibili al trattamento sperimentale e più suscettibili alle sue tossicità).
8. Terapia steroidea sistemica concomitante.
9. Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
10. Storia del trapianto di cellule staminali allogeniche
11. Pazienti con coinvolgimento di linfoma cardiaco atriale o ventricolare cardiaco.

Valutazione dello screening:

Entro 4 settimane prima dell'inizio del regime chemioterapico:

1. Anamnesi completa ed esame fisico, inclusi peso e segni vitali, annotando in dettaglio l'esatta dimensione e posizione di eventuali lesioni esistenti. (Nota: l'anamnesi del paziente può essere ottenuta entro 8 settimane.)
2. Radiografia del torace
3. Elettrocardiografia (ECG)
4. Tomografia computerizzata (TC) di base del torace, dell'addome e del bacino, tomografia a emissione di positroni (PET) e risonanza magnetica cerebrale (MRI) per valutare lo stato della malattia. Ulteriori scansioni e radiografie possono essere eseguite se clinicamente indicato sulla base di segni e sintomi del paziente.
5. Determinazione del titolo anticorpale dell'HIV e dell'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAG) e anti HCV (Nota: può essere eseguita entro 3 mesi dalla data di inizio della chemioterapia).
6. Titolo anticorpale anti citomegalovirus (CMV), sierologia del virus dell'herpes simplex (HSV) e pannello del virus di Epstein-Barr (EBV) (Nota: i pazienti che sono noti per essere positivi per uno qualsiasi dei suddetti criteri non devono essere sottoposti a un nuovo test; possono essere eseguiti entro 3 mesi dalla data di inizio della chemioterapia)
7. I pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore o uguale al 55% non procederanno al trattamento (Nota: può essere eseguito entro 8 settimane dal trattamento).
8. Colorazione del cluster di differenziazione 19 (CD19) di cellule maligne mediante immunoistochimica o citometria a flusso (il test può essere condotto in qualsiasi momento prima di questo punto).
9. Tutti i pazienti devono avere cellule T, cellule B e cellule natural killer (TBNK) per la conta del gruppo sanguigno periferico di differenziazione 3 (CD3) e CD19#.
10. I pazienti con una storia di malattia leptomeningea, o segni/sintomi indicativi di coinvolgimento leptomeningeo, o con sintomi di malignità del sistema nervoso centrale come cefalea grave di nuova insorgenza, rigidità del collo o qualsiasi riscontro neurologico focale all'esame obiettivo saranno sottoposti a puntura lombare per l'esame di liquido spinale cerebrale.

11. I pazienti possono essere sottoposti a puntura lombare (LP) per la citometria a flusso del liquido cerebrospinale al fine di valutare la presenza di linfociti CD19 positivi per una potenziale correlazione con la tossicità neurologica. I pazienti che non presentano sintomi neurologici al momento della LP saranno idonei per l'arruolamento indipendentemente dai risultati della citometria a flusso.

    Entro 14 giorni prima dell'inizio del regime chemioterapico:

12. Chem 20: (Sodio (Na), Potassio (K), Cloruro (Cl), Anidride carbonica totale (CO2) (bicarbonato), Creatinina, Glucosio, Azoto ureico (BUN), Albumina, Calcio totale, Magnesio totale (Mg), Fosforo inorganico, fosfatasi alcalina, ALT/transaminasi piruvica glutammica (GPT), AST/ossalacetico glutammico (GOT), bilirubina totale, bilirubina diretta, lattato idrogenasi (LD), proteine ​​totali, creatina chinasi totale (CK), acido urico)
13. Pannello tiroideo
14. Emocromo completo (CBC) con differenziale e conta piastrinica
15. Tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT)

16. Analisi delle urine e coltura, se indicata

    Entro 7 giorni prima dell'inizio del regime chemioterapico:

17. Test di gravidanza della beta-gonadotropina corionica umana (βHCG) (siero o urina) su tutte le donne in età fertile
18. Performance status ECOG di 0 o 1