Imunoterapia de receptores de células CAR T para pacientes com linfoma de células B

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

  1. O paciente deve ter um linfoma de células B que expressa cluster de diferenciação 19 (CD19). Pacientes com linfoma difuso de grandes células B, linfoma mediastinal primário de células B e linfoma difuso de grandes células B transformado de linfoma folicular devem ter doença mensurável após pelo menos dois regimes de quimioterapia anteriores, um dos quais deve conter doxorrubicina e rituximabe.
  2. Confirmação do diagnóstico de malignidade de células B e positividade para CD19 confirmada pelo Laboratório de Patologia do National Cancer Institute (NCI). A escolha de usar citometria de fluxo ou imuno-histoquímica será determinada pela amostra de tecido mais facilmente disponível em cada paciente. A imuno-histoquímica será usada para biópsias de linfonodos, a citometria de fluxo será usada para sangue periférico, aspirados por agulha fina e amostras de medula óssea.
  3. Os pacientes devem ter indicações de tratamento para sua malignidade de células B no momento da inscrição neste estudo.
  4. Maior ou igual a 18 anos e menor ou igual a 70 anos.
  5. Disposto a assinar uma procuração duradoura.
  6. Capaz de compreender e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
  7. Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
  8. Esperança de vida superior a três meses.
  9. Pacientes de ambos os sexos devem estar dispostos a praticar o controle de natalidade desde o momento da inclusão neste estudo e por quatro meses após o tratamento.
  10. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo devido aos efeitos potencialmente perigosos do tratamento no feto.

  11. Sorologia:

      • Soronegativo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV). (O tratamento experimental que está sendo avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes soropositivos para HIV podem ter diminuição da competência imunológica e, portanto, responder menos ao tratamento experimental e ser mais suscetível a suas toxicidades.
      • Soronegativo para o antígeno da hepatite B e anticorpo da hepatite C, a menos que o antígeno seja negativo. Se o teste de anticorpos da hepatite C for positivo. Em seguida, os pacientes devem ser testados quanto à presença de antígeno por reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) e serem negativos para o ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (ARN do VHC).

  12. Hematologia:

      • Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1000/mm^3 sem o suporte de filgrastim.
      • Contagem de plaquetas maior ou igual a 50.000/mm^3.
      • Hemoglobina superior a 8,0 g/dl.
      • Contagem de linfócitos menor ou igual a 4.000/mm^3

  13. Química:

      • Alanina aminotransferase sérica (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 5 vezes o limite superior do normal.
      • Creatinina sérica menor ou igual a 1,6 mg/dl
      • Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 mg/dl, exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total menor que 3,0 mg/dl
  14. Mais de três semanas devem ter se passado desde qualquer terapia sistêmica anterior no momento em que o paciente recebe o regime preparatório, e as toxicidades do paciente devem ter recuperado para um grau 1 ou menos (exceto para toxicidades como alopecia ou vitiligo).
  15. Fração de ejeção cardíaca normal e sem evidência de derrame pericárdico determinado por ecocardiograma.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Pacientes que necessitam de terapia urgente devido a efeitos de massa tumoral, como obstrução intestinal ou compressão de vasos sanguíneos.
2. Pacientes com anemia hemolítica ativa.

3. Pacientes com metástases cerebrais ativas ou com histórico de qualquer metástase do sistema nervoso central (SNC) ou células malignas do líquido cefalorraquidiano.

   Observação: pacientes assintomáticos, mas com células malignas no líquido cefalorraquidiano (LCR) na punção lombar antes do tratamento, serão considerados elegíveis.

4. Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos do tratamento no feto ou bebê.
5. Infecções sistêmicas ativas, distúrbios de coagulação ou outras doenças médicas importantes do sistema cardiovascular, respiratório ou imunológico, infarto do miocárdio, arritmias cardíacas, doença pulmonar obstrutiva ou restritiva.
6. Qualquer forma de imunodeficiência primária (como a Doença de Imunodeficiência Combinada Severa).
7. Infecções oportunistas concomitantes (O tratamento experimental avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes com diminuição da competência imunológica podem ser menos responsivos ao tratamento experimental e mais suscetíveis a suas toxicidades).
8. Terapia concomitante com esteroides sistêmicos.
9. História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
10. História do transplante alogênico de células-tronco
11. Pacientes com envolvimento de linfoma atrial ou ventricular cardíaco.

Avaliação de triagem:

Dentro de 4 semanas antes de iniciar o regime de quimioterapia:

1. História completa e exame físico, incluindo peso e sinais vitais, observando em detalhes o tamanho exato e a localização de quaisquer lesões existentes. (Observação: o histórico do paciente pode ser obtido em 8 semanas.)
2. Raio-x do tórax
3. Eletrocardiografia (ECG)
4. Tomografia computadorizada (TC) basal do tórax, abdômen e pelve, tomografia por emissão de pósitrons (PET) e ressonância magnética cerebral (MRI) para avaliar o estado da doença. Exames adicionais e radiografias podem ser realizados se clinicamente indicado com base nos sinais e sintomas do paciente.
5. Título de anticorpo HIV e determinação do antígeno de superfície da Hepatite B (HbsAG) e anti-HCV, (Nota: Pode ser realizado dentro de 3 meses a partir da data de início da quimioterapia).
6. Título de anticorpo anticitomegalovírus (CMV), sorologia para vírus herpes simplex (HSV) e painel do vírus Epstein-Barr (EBV) (Nota: pacientes que são conhecidos como positivos para qualquer um dos itens acima não precisam ser testados novamente; pode ser realizado dentro de 3 meses da data de início da quimioterapia)
7. Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) menor ou igual a 55% não prosseguirão com o tratamento (Nota: pode ser realizado dentro de 8 semanas de tratamento).
8. Coloração de cluster de diferenciação 19 (CD19) de células malignas por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo (o teste pode ser realizado a qualquer momento antes deste ponto).
9. Todos os pacientes devem ter células T, células B e células assassinas naturais (TBNK) para contagem de agrupamento de sangue periférico de diferenciação 3 (CD3) e CD19#.
10. Pacientes com história de doença leptomeníngea, ou sinais/sintomas sugestivos de envolvimento leptomeníngeo, ou com sintomas de malignidade do sistema nervoso central, como cefaleias intensas de início recente, rigidez de nuca ou quaisquer achados neurológicos focais no exame físico, farão punção lombar para exame de fluido espinal cerebral.

11. Os pacientes podem ser submetidos à punção lombar (LP) para citometria de fluxo do LCR, a fim de avaliar a presença de linfócitos CD19 positivos para uma possível correlação com toxicidade neurológica. Os pacientes que não apresentam sintomas neurológicos no momento do LP serão elegíveis para inscrição, independentemente dos resultados da citometria de fluxo.

    Nos 14 dias anteriores ao início do regime de quimioterapia:

12. Chem 20: (Sódio (Na), Potássio (K), Cloreto (Cl), Dióxido de carbono total (CO2) (bicarbonato), Creatinina, Glicose, Nitrogênio ureico (BUN), Albumina, Cálcio total, Magnésio total (Mg), Fósforo Inorgânico, Fosfatase Alcalina, ALT/transaminase pirúvica glutâmica (GPT), AST/oxaloacético glutâmico (GOT), bilirrubina total, bilirrubina direta, lactato hidrogenase (LD), proteína total, creatina quinase total (CK), ácido úrico)
13. painel de tireoide
14. Hemograma completo (CBC) com diferencial e contagem de plaquetas
15. Tempo de protrombina (PT)/tempo de tromboplastina parcial (PTT)

16. Exame de urina e cultura, se indicado

    Nos 7 dias anteriores ao início do regime de quimioterapia:

17. Beta-gonadotrofina coriônica humana (βHCG) teste de gravidez (soro ou urina) em todas as mulheres com potencial para engravidar
18. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1