CAR T-cellereceptorimmunterapi til patienter med B-celle lymfom

• INKLUSIONSKRITERIER:

  1. Patienten skal have en klynge af differentiering 19 (CD19)-udtrykkende B-celle lymfom. Patienter med diffust storcellet B-celle lymfom, primært mediastinalt B-celle lymfom og diffust stort B-celle lymfom transformeret fra follikulært lymfom skal have målbar sygdom efter mindst to tidligere kemoterapiregimer, hvoraf den ene skal have indeholdt doxorubicin og rituximab.
  2. Bekræftelse af diagnose af B-celle malignitet og positivitet for CD19 bekræftet af Laboratory of Pathology af National Cancer Institute (NCI). Valget af, om der skal anvendes flowcytometri eller immunhistokemi, vil blive bestemt af, hvad der er den lettest tilgængelige vævsprøve hos hver patient. Immunhistokemi vil blive brugt til lymfeknudebiopsier, flowcytometri vil blive brugt til perifert blod, fine nålespirater og knoglemarvsprøver.
  3. Patienter skal have indikationer for behandling for deres B-celle malignitet på tidspunktet for tilmelding til dette forsøg.
  4. Over eller lig med 18 år og under eller lig med alder 70.
  5. Er villig til at underskrive en holdbar fuldmagt.
  6. Kunne forstå og underskrive det informerede samtykkedokument.
  7. Klinisk præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1.
  8. Forventet levetid på mere end tre måneder.
  9. Patienter af begge køn skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i fire måneder efter behandling.
  10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest på grund af de potentielt farlige virkninger af behandlingen på fosteret.

  11. Serologi:

      • Seronegativ for antistof til humant immundefektvirus (HIV). (Den eksperimentelle behandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der er HIV-seropositive, kan have nedsat immunkompetence og dermed være mindre lydhøre over for den eksperimentelle behandling og mere modtagelige for dens toksicitet.).
      • Seronegativ for hepatitis B antigen og hepatitis C antistof, medmindre antigen negativ. Hvis hepatitis C-antistoftesten er positiv. Derefter skal patienter testes for tilstedeværelsen af ​​antigen ved omvendt transkription-polymerase kædereaktion (RT-PCR) og være hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV RNA) negative.

  12. Hæmatologi:

      • Absolut neutrofiltal større end eller lig med 1000/mm^3 uden støtte fra filgrastim.
      • Blodpladetal større end eller lig med 50.000/mm^3.
      • Hæmoglobin større end 8,0 g/dl.
      • Lymfocyttal mindre end eller lig med 4.000/mm^3

  13. Kemi:

      • Serum alanin aminotransferase (ALT)/aspartat aminotransferase (AST) mindre eller lig med 5 gange den øvre normalgrænse.
      • Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,6 mg/dl
      • Total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 mg/dl, undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på mindre end 3,0 mg/dl
  14. Der skal være gået mere end tre uger siden enhver tidligere systemisk behandling på det tidspunkt, hvor patienten modtager det forberedende regime, og patientens toksicitet skal være genoprettet til en grad 1 eller mindre (undtagen toksiciteter såsom alopeci eller vitiligo).
  15. Normal hjerteudstødningsfraktion og ingen tegn på perikardiel effusion som bestemt ved et ekkokardiogram.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Patienter, der kræver akut behandling på grund af tumormasseeffekter såsom tarmobstruktion eller kompression af blodkar.
2. Patienter, der har aktiv hæmolytisk anæmi.

3. Patienter med aktive hjernemetastaser eller med en historie med metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller maligne cerebrospinalvæskeceller.

   Bemærk: Patienter, der er asymptomatiske, men som viser sig at have ondartede celler i cerebrospinalvæsken (CSF) ved lumbalpunktur før behandling, vil blive betragtet som kvalificerede.

4. Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer på grund af de potentielt farlige virkninger af behandlingen på fosteret eller spædbarnet.
5. Aktive systemiske infektioner, koagulationsforstyrrelser eller andre større medicinske sygdomme i det kardiovaskulære, respiratoriske eller immunsystem, myokardieinfarkt, hjertearytmier, obstruktiv eller restriktiv lungesygdom.
6. Enhver form for primær immundefekt (såsom svær kombineret immundefektsygdom).
7. Samtidige opportunistiske infektioner (Den eksperimentelle behandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der har nedsat immunkompetence, kan være mindre lydhøre over for den eksperimentelle behandling og mere modtagelige for dens toksicitet).
8. Samtidig systemisk steroidbehandling.
9. Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
10. Historie om allogen stamcelletransplantation
11. Patienter med hjerteatriel eller hjerteventrikulær lymfom involvering.

Screeningsevaluering:

Inden for 4 uger før start af kemoterapi:

1. Fuldstændig historie og fysisk undersøgelse, herunder vægt og vitale tegn, og noter i detaljer den nøjagtige størrelse og placering af eventuelle læsioner. (Bemærk: patienthistorie kan indhentes inden for 8 uger.)
2. Røntgen af ​​thorax
3. Elektrokardiografi (EKG)
4. Baseline computertomografi (CT) af brystet, maven og bækkenet, positronemissionstomografi (PET)-scanning og hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) for at evaluere sygdomsstatus. Yderligere scanninger og røntgenbilleder kan udføres, hvis det er klinisk indiceret baseret på patientens tegn og symptomer.
5. Bestemmelse af HIV-antistoftiter og Hepatitis B overfladeantigen (HbsAG) og anti-HCV (Bemærk: Kan udføres inden for 3 måneder efter startdatoen for kemoterapien).
6. Anti-cytomegalovirus (CMV) antistoftiter, herpes simplex virus (HSV) serologi og Epstein-Barr virus (EBV) panel (Bemærk: patienter, der vides at være positive for nogen af ​​ovenstående, behøver ikke at blive testet igen; kan udføres inden for 3 måneder efter startdatoen for kemoterapi)
7. Patienter med en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på mindre end eller lig med 55 % vil ikke fortsætte til behandling (Bemærk: kan udføres inden for 8 uger efter behandling).
8. Cluster of differentiation 19 (CD19) farvning af maligne celler ved immunhistokemi eller flowcytometri (test er tilladt at udføre på ethvert tidspunkt før dette tidspunkt).
9. Alle patienter skal have T-celler, B-celler og naturlige dræberceller (TBNK) for perifer blodklynge med differentiering 3 (CD3) og CD19#.
10. Patienter med en anamnese med leptomeningeal sygdom eller tegn/symptomer, der tyder på leptomeningeal involvering, eller med symptomer på malignitet i centralnervesystemet, såsom nyopstået alvorlig hovedpine, nakkestivhed eller fokale neurologiske fund ved fysisk undersøgelse, vil få lumbalpunktur til undersøgelse af cerebral spinalvæske.

11. Patienter kan gennemgå lumbalpunktur (LP) til flowcytometri af CSF for at vurdere tilstedeværelsen af ​​CD19-positive lymfocytter for potentiel korrelation med neurologisk toksicitet. Patienter, der ikke har nogen neurologiske symptomer på tidspunktet for LP, vil være berettiget til optagelse uanset resultaterne af flowcytometrien.

    Inden for 14 dage før start af kemoterapi:

12. Chem 20: (Natrium (Na), Kalium (K), Klorid (Cl), Total kuldioxid (CO2) (bikarbonat), Kreatinin, Glukose, Urea nitrogen (BUN), Albumin, Calcium totalt, Magnesium totalt (Mg), Uorganisk fosfor, alkalisk fosfatase, ALT/glutamin pyrodruesyretransaminase (GPT), AST/glutamin-oxaleddikesyre (GOT), total bilirubin, direkte bilirubin, lactathydrogenase (LD), totalt protein, total kreatinkinase (CK), urinsyre)
13. Skjoldbruskkirtelpanel
14. Komplet blodtælling (CBC) med differential- og blodpladetal
15. Protrombintid (PT)/partiel tromboplastintid (PTT)

16. Urinalyse og dyrkning, hvis indiceret

    Inden for 7 dage før start af kemoterapi:

17. Beta-humant choriongonadotropin (βHCG) graviditetstest (serum eller urin) på alle kvinder i den fødedygtige alder
18. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1