CAR-T-Zell-Rezeptor-Immuntherapie für Patienten mit B-Zell-Lymphom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Der Patient muss einen Cluster von Differenzierung 19 (CD19)-exprimierenden B-Zell-Lymphomen haben. Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom, primärem mediastinalem B-Zell-Lymphom und diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom, das aus einem follikulären Lymphom transformiert wurde, müssen nach mindestens zwei vorherigen Chemotherapien, von denen eine Doxorubicin und Rituximab enthalten muss, eine messbare Erkrankung aufweisen.
  2. Bestätigung der Diagnose einer B-Zell-Malignität und Positivität für CD19, bestätigt durch das Labor für Pathologie des National Cancer Institute (NCI). Die Entscheidung, ob Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie eingesetzt werden soll, hängt davon ab, welche Gewebeprobe bei jedem Patienten am leichtesten verfügbar ist. Die Immunhistochemie wird für Lymphknotenbiopsien verwendet, die Durchflusszytometrie wird für peripheres Blut, Feinnadelaspirate und Knochenmarksproben verwendet.
  3. Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie eine Indikation für eine Behandlung ihrer B-Zell-Malignität haben.
  4. Mindestens 18 Jahre alt und höchstens 70 Jahre alt.
  5. Bereit, eine dauerhafte Vollmacht zu unterzeichnen.
  6. Kann das Dokument mit der Einverständniserklärung verstehen und unterschreiben.
  7. Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
  8. Lebenserwartung von mehr als drei Monaten.
  9. Patienten beiderlei Geschlechts müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und bis zu vier Monate nach der Behandlung Verhütungsmittel zu praktizieren.
  10. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen, da die Behandlung möglicherweise gefährliche Auswirkungen auf den Fötus hat.

  11. Serologie:

      • Seronegativ für Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV). (Die in diesem Protokoll evaluierte experimentelle Behandlung hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, können eine verminderte Immunkompetenz haben und daher weniger auf die experimentelle Behandlung ansprechen und anfälliger für deren Toxizität.
      • Seronegativ für Hepatitis-B-Antigen und Hepatitis-C-Antikörper, sofern nicht Antigen-negativ. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ist. Anschließend müssen die Patienten mittels Reverse-Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) auf das Vorhandensein von Antigenen getestet werden und negativ auf Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA) sein.

  12. Hämatologie:

      • Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1000/mm^3 ohne Unterstützung von Filgrastim.
      • Thrombozytenzahl größer oder gleich 50.000/mm^3.
      • Hämoglobin größer als 8,0 g/dl.
      • Lymphozytenzahl kleiner oder gleich 4.000/mm^3

  13. Chemie:

      • Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) kleiner oder gleich dem Fünffachen der Obergrenze des Normalwerts.
      • Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,6 mg/dl
      • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, deren Gesamtbilirubin kleiner als 3,0 mg/dl sein muss
  14. Zu dem Zeitpunkt, an dem der Patient das präparative Regime erhält, müssen mehr als drei Wochen seit einer vorherigen systemischen Therapie vergangen sein und die Toxizität des Patienten muss sich auf Grad 1 oder weniger erholt haben (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie oder Vitiligo).
  15. Normale Herzauswurffraktion und kein Hinweis auf einen Perikarderguss, wie durch ein Echokardiogramm festgestellt.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Patienten, die aufgrund von Tumormasseneffekten wie Darmverschluss oder Blutgefäßkompression dringend eine Therapie benötigen.
2. Patienten mit aktiver hämolytischer Anämie.

3. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) oder bösartigen Zellen der Zerebrospinalflüssigkeit in der Vorgeschichte.

   Hinweis: Patienten, die asymptomatisch sind, bei deren Lumbalpunktion vor der Behandlung jedoch bösartige Zellen in der Liquor cerebrospinalis (CSF) festgestellt wurden, gelten als geeignet.

4. Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, da die Behandlung möglicherweise gefährliche Auswirkungen auf den Fötus oder Säugling hat.
5. Aktive systemische Infektionen, Gerinnungsstörungen oder andere schwerwiegende medizinische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, obstruktive oder restriktive Lungenerkrankung.
6. Jede Form der primären Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
7. Gleichzeitige opportunistische Infektionen (Die in diesem Protokoll evaluierte experimentelle Behandlung hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten mit verminderter Immunkompetenz reagieren möglicherweise weniger auf die experimentelle Behandlung und sind anfälliger für deren Toxizität.
8. Gleichzeitige systemische Steroidtherapie.
9. Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe.
10. Geschichte der allogenen Stammzelltransplantation
11. Patienten mit kardialer Vorhof- oder kardialer ventrikulärer Lymphombeteiligung.

Screening-Bewertung:

Innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Chemotherapie:

1. Vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung, einschließlich Gewicht und Vitalfunktionen, unter detaillierter Angabe der genauen Größe und Lage etwaiger vorhandener Läsionen. (Hinweis: Die Anamnese kann innerhalb von 8 Wochen erhoben werden.)
2. Brust Röntgen
3. Elektrokardiographie (EKG)
4. Basis-Computertomographie (CT) von Brust, Bauch und Becken, Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns zur Beurteilung des Krankheitsstatus. Zusätzliche Scans und Röntgenaufnahmen können durchgeführt werden, wenn dies aufgrund der Anzeichen und Symptome des Patienten klinisch angezeigt ist.
5. Bestimmung des HIV-Antikörpertiters und des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HbsAG) sowie Anti-HCV (Hinweis: Kann innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Chemotherapie durchgeführt werden).
6. Anti-Cytomegalievirus (CMV)-Antikörpertiter, Herpes-simplex-Virus (HSV)-Serologie und Epstein-Barr-Virus (EBV)-Panel (Hinweis: Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie positiv auf eines der oben genannten Kriterien sind, müssen nicht erneut getestet werden; können durchgeführt werden innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Chemotherapie)
7. Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als oder gleich 55 % werden nicht mit der Behandlung fortfahren (Hinweis: kann innerhalb von 8 Wochen nach der Behandlung durchgeführt werden).
8. Cluster-Differenzierungs-19-Färbung (CD19) bösartiger Zellen mittels Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie (Tests können jederzeit vor diesem Zeitpunkt durchgeführt werden).
9. Alle Patienten müssen über T-Zellen, B-Zellen und natürliche Killerzellen (TBNK) für die Zählung des peripheren Blutclusters der Differenzierung 3 (CD3) und CD19# verfügen.
10. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung oder Anzeichen/Symptomen, die auf eine leptomeningeale Beteiligung hinweisen, oder mit Symptomen einer bösartigen Erkrankung des Zentralnervensystems wie neu auftretenden starken Kopfschmerzen, Nackensteifheit oder anderen fokalen neurologischen Befunden bei der körperlichen Untersuchung wird zur Untersuchung eine Lumbalpunktion durchgeführt Zerebrospinalflüssigkeit.

11. Patienten können sich einer Lumbalpunktion (LP) zur Durchflusszytometrie des Liquor unterziehen, um das Vorhandensein von CD19-positiven Lymphozyten auf eine mögliche Korrelation mit neurologischer Toxizität zu beurteilen. Patienten, die zum Zeitpunkt der LP keine neurologischen Symptome aufweisen, können unabhängig von den Ergebnissen der Durchflusszytometrie aufgenommen werden.

    Innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Chemotherapie:

12. Chem 20: (Natrium (Na), Kalium (K), Chlorid (Cl), Gesamtkohlendioxid (CO2) (Bikarbonat), Kreatinin, Glucose, Harnstoffstickstoff (BUN), Albumin, Gesamtkalzium, Gesamtmagnesium (Mg), Anorganischer Phosphor, alkalische Phosphatase, ALT/Glutamat-Brenztraubentransaminase (GPT), AST/Glutamat-Oxalessigsäure (GOT), Gesamtbilirubin, Direktes Bilirubin, Laktathydrogenase (LD), Gesamtprotein, Gesamtkreatinkinase (CK), Harnsäure)
13. Schilddrüsenpanel
14. Komplettes Blutbild (CBC) mit Differenzialblutbild und Thrombozytenzahl
15. Prothrombinzeit (PT)/partielle Thromboplastinzeit (PTT)

16. Urinanalyse und Kultur, falls angezeigt

    Innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Chemotherapie:

17. Schwangerschaftstest auf beta-humanes Choriongonadotropin (βHCG) (Serum oder Urin) bei allen Frauen im gebärfähigen Alter
18. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1