Imunoterapie CAR T buněčných receptorů pro pacienty s B-buněčným lymfomem

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

  1. Pacient musí mít shluk B-buněčného lymfomu exprimujícího diferenciaci 19 (CD19). Pacienti s difuzním velkobuněčným B-lymfomem, primárním mediastinálním B-lymfomem a difuzním velkobuněčným B-lymfomem transformovaným z folikulárního lymfomu musí mít měřitelné onemocnění po alespoň dvou předchozích režimech chemoterapie, z nichž jeden musí obsahovat doxorubicin a rituximab.
  2. Potvrzení diagnózy B-buněčné malignity a pozitivity na CD19 potvrzené Laboratoří patologie Národního onkologického ústavu (NCI). Volba, zda použít průtokovou cytometrii nebo imunohistochemii, závisí na tom, který vzorek tkáně je u každého pacienta nejsnáze dostupný. Imunohistochemie bude použita pro biopsie lymfatických uzlin, průtoková cytometrie pro periferní krev, aspiráty tenkou jehlou a vzorky kostní dřeně.
  3. Pacienti musí mít v době zařazení do této studie indikace pro léčbu jejich B-buněčné malignity.
  4. Věk vyšší nebo rovný 18 letům a nižší nebo rovný věku 70 let.
  5. Ochota podepsat trvalou plnou moc.
  6. Schopnost porozumět a podepsat dokument informovaného souhlasu.
  7. Stav klinické výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
  8. Očekávaná délka života delší než tři měsíce.
  9. Pacientky obou pohlaví musí být ochotny praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu čtyř měsíců po léčbě.
  10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test kvůli potenciálně nebezpečným účinkům léčby na plod.

  11. sérologie:

      • Séronegativní na protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV). (Experimentální léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti, kteří jsou HIV séropozitivní, mohou mít sníženou imunitní kompetenci, a proto hůře reagují na experimentální léčbu a jsou náchylnější k jejím toxicitám.).
      • Séronegativní na antigen hepatitidy B a protilátky proti hepatitidě C, pokud není antigen negativní. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní. Poté musí být pacienti testováni na přítomnost antigenu pomocí reverzní transkripce-polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a musí být negativní na ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA).

  12. hematologie:

      • Absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1000/mm^3 bez podpory filgrastimu.
      • Počet krevních destiček větší nebo rovný 50 000/mm^3.
      • Hemoglobin vyšší než 8,0 g/dl.
      • Počet lymfocytů menší nebo roven 4 000/ mm^3

  13. Chemie:

      • Sérová alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) menší nebo rovna 5násobku horní hranice normálu.
      • Sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,6 mg/dl
      • Celkový bilirubin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl
  14. V době, kdy pacient dostává preparativní režim, musí uplynout více než tři týdny od jakékoli předchozí systémové terapie a toxicita pacienta se musí vrátit na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou toxicit, jako je alopecie nebo vitiligo).
  15. Normální srdeční ejekční frakce a žádný důkaz perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno echokardiogramem.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Pacienti, kteří vyžadují urgentní léčbu kvůli účinkům nádorové hmoty, jako je obstrukce střev nebo komprese krevních cév.
2. Pacienti s aktivní hemolytickou anémií.

3. Pacienti s aktivními metastázami v mozku nebo s anamnézou jakýchkoli metastáz centrálního nervového systému (CNS) nebo maligních buněk mozkomíšního moku.

   Poznámka: Pacienti, kteří jsou asymptomatičtí, ale před léčbou mají maligní buňky v mozkomíšním moku (CSF) při lumbální punkci, budou považováni za způsobilé.

4. Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojící kvůli potenciálně nebezpečným účinkům léčby na plod nebo kojence.
5. Aktivní systémové infekce, poruchy koagulace nebo jiná závažná zdravotní onemocnění kardiovaskulárního, respiračního nebo imunitního systému, infarkt myokardu, srdeční arytmie, obstrukční nebo restriktivní plicní onemocnění.
6. Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience).
7. Souběžné oportunní infekce (Experimentální léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti se sníženou imunitní kompetencí mohou hůře reagovat na experimentální léčbu a více náchylní k jejím toxicitám).
8. Souběžná systémová léčba steroidy.
9. Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
10. Historie alogenní transplantace kmenových buněk
11. Pacienti s postižením srdečního síňového nebo srdečního ventrikulárního lymfomu.

Hodnocení screeningu:

Během 4 týdnů před zahájením chemoterapeutického režimu:

1. Kompletní anamnéza a fyzikální vyšetření, včetně hmotnosti a vitálních funkcí, s podrobným zaznamenáním přesné velikosti a umístění jakýchkoli existujících lézí. (Poznámka: anamnézu pacienta lze získat do 8 týdnů.)
2. Rentgen hrudníku
3. Elektrokardiografie (EKG)
4. Základní počítačová tomografie (CT) hrudníku, břicha a pánve, skenování pozitronovou emisní tomografií (PET) a zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI) k vyhodnocení stavu onemocnění. Pokud je to klinicky indikováno na základě známek a symptomů pacienta, mohou být provedena další skenování a rentgenové záření.
5. Stanovení titru protilátek proti HIV a povrchového antigenu hepatitidy B (HbsAG) a anti HCV (Poznámka: Může být provedeno do 3 měsíců od data zahájení chemoterapie).
6. Titr protilátek proti cytomegaloviru (CMV), sérologie viru herpes simplex (HSV) a panel viru Epstein-Barrové (EBV) (Poznámka: pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na kteroukoli z výše uvedených skutečností, nemusí být znovu testováni; lze je provést do 3 měsíců od data zahájení chemoterapie)
7. Pacienti s ejekční frakcí levé komory (LVEF) nižší nebo rovnou 55 % nebudou pokračovat v léčbě (Poznámka: může být provedena do 8 týdnů léčby).
8. Barvení shluků diferenciace 19 (CD19) maligních buněk pomocí imunohistochemie nebo průtokové cytometrie (testování je povoleno provádět kdykoli před tímto bodem).
9. Všichni pacienti musí mít T lymfocyty, B lymfocyty a přirozené zabíječe (TBNK) pro počet klastrů periferní krve diferenciace 3 (CD3) a CD19#.
10. Pacienti s anamnézou leptomeningeálního onemocnění nebo se známkami/symptomy naznačujícími leptomeningeální postižení nebo s příznaky zhoubného nádoru centrálního nervového systému, jako jsou nově vzniklé silné bolesti hlavy, ztuhlost šíje nebo jakékoli ložiskové neurologické nálezy při fyzikálním vyšetření, budou mít lumbální punkci k vyšetření mozkomíšní mok.

11. Pacienti mohou podstoupit lumbální punkci (LP) pro průtokovou cytometrii CSF za účelem posouzení přítomnosti CD19 pozitivních lymfocytů pro potenciální korelaci s neurologickou toxicitou. Pacienti, kteří nemají v době LP žádné neurologické příznaky, budou způsobilí k zařazení bez ohledu na výsledky průtokové cytometrie.

    Během 14 dnů před zahájením chemoterapie:

12. Chem 20: (Sodík (Na), Draslík (K), Chlorid (Cl), Celkový oxid uhličitý (CO2) (bikarbonát), Kreatinin, Glukóza, Močovinový dusík (BUN), Albumin, Celkový vápník, Celkový hořčík (Mg), Anorganický fosfor, alkalická fosfatáza, ALT/glutamová pyrohroznová transamináza (GPT), AST/glutamová oxaloctová kyselina (GOT), celkový bilirubin, přímý bilirubin, laktáthydrogenáza (LD), celkový protein, celková kreatinkináza (CK), kyselina močová)
13. Panel štítné žlázy
14. Kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálem a počtem krevních destiček
15. Protrombinový čas (PT)/parciální tromboplastinový čas (PTT)

16. Analýza a kultivace moči, pokud je to indikováno

    Během 7 dnů před zahájením chemoterapeutického režimu:

17. Beta-lidský choriový gonadotropin (βHCG) těhotenský test (sérum nebo moč) u všech žen ve fertilním věku
18. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1