CAR T-cellreceptorimmunterapi för patienter med B-cellslymfom

• INKLUSIONSKRITERIER:

  1. Patienten måste ha ett kluster av differentiering 19 (CD19)-uttryckande B-cellslymfom. Patienter med diffust storcelligt B-cellslymfom, primärt mediastinalt B-cellslymfom och diffust storcelligt B-cellslymfom transformerat från follikulärt lymfom måste ha en mätbar sjukdom efter minst två tidigare kemoterapikurer varav en måste ha innehållit doxorubicin och rituximab.
  2. Bekräftelse av diagnos av B-cellsmalignitet och positivitet för CD19 bekräftad av Laboratory of Pathology vid National Cancer Institute (NCI). Valet av om man ska använda flödescytometri eller immunhistokemi kommer att avgöras av vad som är det mest lättillgängliga vävnadsprovet hos varje patient. Immunhistokemi kommer att användas för lymfkörtelbiopsier, flödescytometri kommer att användas för perifert blod, finnålsaspirater och benmärgsprover.
  3. Patienter måste ha indikationer för behandling för sin B-cellsmalignitet vid tidpunkten för inskrivningen i denna prövning.
  4. Över eller lika med 18 år och yngre än eller lika med 70 år.
  5. Villig att skriva på en varaktig fullmakt.
  6. Kunna förstå och underteckna dokumentet för informerat samtycke.
  7. Klinisk prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1.
  8. Förväntad livslängd på mer än tre månader.
  9. Patienter av båda könen måste vara villiga att utöva preventivmedel från tidpunkten för inskrivningen i denna studie och under fyra månader efter behandlingen.
  10. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest på grund av de potentiellt farliga effekterna av behandlingen på fostret.

  11. Serologi:

      • Seronegativ för antikropp mot humant immunbristvirus (HIV). (Den experimentella behandlingen som utvärderas i detta protokoll beror på ett intakt immunsystem. Patienter som är HIV-seropositiva kan ha nedsatt immunförsvar och därmed vara mindre lyhörda för den experimentella behandlingen och mer mottagliga för dess toxicitet.).
      • Seronegativ för hepatit B-antigen och hepatit C-antikropp om inte antigennegativ. Om hepatit C-antikroppstestet är positivt. Därefter måste patienter testas för närvaron av antigen genom omvänd transkription-polymeraskedjereaktion (RT-PCR) och vara negativ med hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV RNA).

  12. Hematologi:

      • Absolut neutrofilantal större än eller lika med 1000/mm^3 utan stöd av filgrastim.
      • Trombocytantal större än eller lika med 50 000/mm^3.
      • Hemoglobin större än 8,0 g/dl.
      • Lymfocytantal mindre än eller lika med 4 000/mm^3

  13. Kemi:

      • Serumalaninaminotransferas (ALAT)/aspartataminotransferas (AST) mindre eller lika med 5 gånger den övre normalgränsen.
      • Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,6 mg/dl
      • Totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5 mg/dl, förutom hos patienter med Gilberts syndrom som måste ha en total bilirubin på mindre än 3,0 mg/dl
  14. Mer än tre veckor måste ha förflutit sedan någon tidigare systemisk behandling vid den tidpunkt då patienten får den förberedande kuren, och patientens toxicitet måste ha återhämtat sig till en grad 1 eller lägre (förutom toxiciteter som alopeci eller vitiligo).
  15. Normal hjärtejektionsfraktion och inga tecken på perikardiell utgjutning enligt ett ekokardiogram.

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Patienter som behöver akut behandling på grund av tumörmassaeffekter såsom tarmobstruktion eller blodkärlskompression.
2. Patienter som har aktiv hemolytisk anemi.

3. Patienter med aktiva hjärnmetastaser, eller med en historia av metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller maligna celler i cerebrospinalvätskan.

   Obs! Patienter som är asymtomatiska men visar sig ha maligna celler i cerebrospinalvätskan (CSF) vid lumbalpunktion före behandling kommer att anses vara berättigade.

4. Kvinnor i fertil ålder som är gravida eller ammar på grund av behandlingens potentiellt farliga effekter på fostret eller spädbarnet.
5. Aktiva systemiska infektioner, koagulationsrubbningar eller andra allvarliga medicinska sjukdomar i hjärt-, kärl-, andnings- eller immunsystemet, hjärtinfarkt, hjärtarytmier, obstruktiv eller restriktiv lungsjukdom.
6. Alla former av primär immunbrist (såsom svår kombinerad immunbristsjukdom).
7. Samtidiga opportunistiska infektioner (Den experimentella behandlingen som utvärderas i detta protokoll beror på ett intakt immunsystem. Patienter som har nedsatt immunförsvar kan vara mindre lyhörda för den experimentella behandlingen och mer mottagliga för dess toxicitet).
8. Samtidig systemisk steroidbehandling.
9. Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie.
10. Historik om allogen stamcellstransplantation
11. Patienter med hjärtförmaks- eller hjärtkammarlymfompåverkan.

Screeningsutvärdering:

Inom 4 veckor före start av kemoterapiregimen:

1. Fullständig historia och fysisk undersökning, inklusive vikt och vitala tecken, notera i detalj den exakta storleken och platsen för eventuella lesioner. (Obs: patienthistorik kan erhållas inom 8 veckor.)
2. Bröstkorgsröntgen
3. Elektrokardiografi (EKG)
4. Baseline datortomografi (CT) av bröstet, buken och bäckenet, positronemissionstomografi (PET)-skanning och hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRT) för att utvärdera sjukdomsstatus. Ytterligare skanningar och röntgen kan utföras om det är kliniskt indicerat baserat på patientens tecken och symtom.
5. Bestämning av HIV-antikroppstiter och Hepatit B-ytantigen (HbsAG) och anti-HCV (Obs: Kan utföras inom 3 månader från startdatumet för kemoterapin).
6. Anti-cytomegalovirus (CMV) antikroppstiter, herpes simplex virus (HSV) serologi och Epstein-Barr virus (EBV) panel (Obs: patienter som är kända för att vara positiva för något av ovanstående behöver inte testas igen; kan utföras inom 3 månader efter startdatum för kemoterapi)
7. Patienter med en vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) på mindre än eller lika med 55 % kommer inte att gå vidare till behandling (Obs: kan utföras inom 8 veckor efter behandling).
8. Cluster of differentiation 19 (CD19) färgning av maligna celler genom immunhistokemi eller flödescytometri (testning är tillåten att utföras när som helst före denna punkt).
9. Alla patienter måste ha ett antal T-celler, B-celler och naturliga mördarceller (TBNK) för perifert blodkluster med differentiering 3 (CD3) och CD19#.
10. Patienter med en historia av leptomeningeal sjukdom, eller tecken/symtom som tyder på leptomeningeal involvering, eller med symtom på malignitet i centrala nervsystemet, såsom nystartad svår huvudvärk, nackstelhet eller några fokala neurologiska fynd vid fysisk undersökning kommer att få lumbalpunktion för undersökning av cerebral spinalvätska.

11. Patienter kan genomgå lumbalpunktion (LP) för flödescytometri av CSF för att bedöma närvaron av CD19-positiva lymfocyter för potentiell korrelation med neurologisk toxicitet. Patienter som inte har några neurologiska symtom vid tidpunkten för LP kommer att vara berättigade till inskrivning oavsett resultaten av flödescytometrin.

    Inom 14 dagar innan kemoterapibehandlingen påbörjas:

12. Chem 20: (Natrium (Na), Kalium (K), Klorid (Cl), Totalt koldioxid (CO2) (bikarbonat), Kreatinin, Glukos, Urea kväve (BUN), Albumin, Kalcium totalt, Magnesium totalt (Mg), Oorganiskt fosfor, alkaliskt fosfatas, ALT/glutamisk pyrodruvtransaminas (GPT), AST/glutaminoxaloättiksyra (GOT), totalt bilirubin, direkt bilirubin, laktathydrogenas (LD), totalt protein, totalt kreatinkinas (CK), urinsyra)
13. Sköldkörtelpanel
14. Fullständigt blodvärde (CBC) med differential- och trombocytantal
15. Protrombintid (PT)/partiell tromboplastintid (PTT)

16. Urinanalys och odling, om indicerat

    Inom 7 dagar före start av kemoterapiregimen:

17. Beta-humant koriongonadotropin (βHCG) graviditetstest (serum eller urin) på alla kvinnor i fertil ålder
18. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1