Иммунотерапия CAR Т-клеточными рецепторами у пациентов с В-клеточной лимфомой

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  1. У пациента должен быть кластер В-клеточной лимфомы, экспрессирующей дифференцировку 19 (CD19). Пациенты с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, первичной медиастинальной В-клеточной лимфомой и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, трансформированной из фолликулярной лимфомы, должны иметь поддающееся измерению заболевание после как минимум двух предшествующих режимов химиотерапии, один из которых должен содержать доксорубицин и ритуксимаб.
  2. Подтверждение диагноза В-клеточного злокачественного новообразования и положительного результата на CD19 подтверждено Лабораторией патологии Национального института рака (NCI). Выбор между использованием проточной цитометрии или иммуногистохимии будет определяться наиболее легкодоступным образцом ткани у каждого пациента. Иммуногистохимия будет использоваться для биопсии лимфатических узлов, проточная цитометрия будет использоваться для периферической крови, тонкоигольных аспиратов и образцов костного мозга.
  3. Пациенты должны иметь показания для лечения В-клеточного злокачественного новообразования на момент включения в это исследование.
  4. Возраст старше или равен 18 годам и меньше или равен возрасту 70 лет.
  5. Готов подписать доверенность на длительный срок.
  6. Способен понять и подписать документ об информированном согласии.
  7. Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
  8. Ожидаемая продолжительность жизни более трех месяцев.
  9. Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после лечения.
  10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность из-за потенциально опасного воздействия лечения на плод.

  11. Серология:

      • Серонегативное антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. У ВИЧ-серопозитивных пациентов может быть снижена иммунная компетентность и, следовательно, они менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности).
      • Серонегативен в отношении антигена гепатита В и антител к гепатиту С, если антиген отрицательный. Если тест на антитела к гепатиту С положительный. Затем пациенты должны быть проверены на наличие антигена с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) и должны быть отрицательными по рибонуклеиновой кислоте вируса гепатита С (РНК ВГС).

  12. Гематология:

      • Абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1000/мм^3 без поддержки филграстимом.
      • Количество тромбоцитов больше или равно 50 000/мм^3.
      • Гемоглобин выше 8,0 г/дл.
      • Количество лимфоцитов меньше или равно 4000/мм^3

  13. Химия:

      • Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке меньше или равен 5-кратному превышению верхней границы нормы.
      • Креатинин сыворотки меньше или равен 1,6 мг/дл
      • Общий билирубин меньше или равен 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть меньше 3,0 мг/дл.
  14. С момента любой предшествующей системной терапии на момент получения пациентом подготовительного режима должно пройти более трех недель, а токсичность пациента должна снизиться до степени 1 или ниже (за исключением токсичности, такой как алопеция или витилиго).
  15. Нормальная фракция сердечного выброса и отсутствие перикардиального выпота по данным эхокардиограммы.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Пациенты, которым требуется неотложная терапия из-за массовых эффектов опухоли, таких как непроходимость кишечника или сдавление кровеносных сосудов.
2. Пациенты с активной гемолитической анемией.

3. Пациенты с активными метастазами в головной мозг или с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) или злокачественными клетками спинномозговой жидкости в анамнезе.

   Примечание: пациенты, у которых отсутствуют симптомы, но у которых обнаружены злокачественные клетки в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) при люмбальной пункции до начала лечения, будут считаться подходящими.

4. Женщины детородного возраста, которые беременны или кормят грудью из-за потенциально опасных последствий лечения для плода или младенца.
5. Активные системные инфекции, нарушения свертывания крови или другие серьезные заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной систем, инфаркт миокарда, сердечные аритмии, обструктивные или рестриктивные заболевания легких.
6. Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
7. Параллельные оппортунистические инфекции (экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности).
8. Сопутствующая системная стероидная терапия.
9. История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
10. История аллогенной трансплантации стволовых клеток
11. Пациенты с вовлечением сердечной предсердной или сердечной желудочковой лимфомы.

Скрининговая оценка:

В течение 4 недель до начала режима химиотерапии:

1. Полный анамнез и физикальное обследование, включая вес и основные показатели жизнедеятельности, с подробным указанием точного размера и местоположения любых существующих поражений. (Примечание: история болезни пациента может быть получена в течение 8 недель.)
2. Рентгенограмма грудной клетки
3. Электрокардиография (ЭКГ)
4. Исходная компьютерная томография (КТ) грудной клетки, брюшной полости и таза, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) для оценки статуса заболевания. По клиническим показаниям, основанным на признаках и симптомах пациента, могут быть выполнены дополнительные сканирования и рентген.
5. Определение титра антител к ВИЧ и поверхностного антигена гепатита В (HbsAG), а также анти-ВГС (Примечание: может быть выполнено в течение 3 месяцев с даты начала химиотерапии).
6. Титр антител к цитомегаловирусу (ЦМВ), серологический анализ вируса простого герпеса (ВПГ) и панель вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) в течение 3 месяцев от даты начала химиотерапии)
7. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее или равной 55% не будут продолжать лечение (Примечание: лечение может быть проведено в течение 8 недель после начала лечения).
8. Окрашивание злокачественных клеток кластером дифференцировки 19 (CD19) с помощью иммуногистохимии или проточной цитометрии (тестирование разрешается проводить в любое время до этого момента).
9. Все пациенты должны иметь Т-клетки, В-клетки и естественные клетки-киллеры (TBNK) для подсчета кластера периферической крови дифференцировки 3 (CD3) и CD19#.
10. Пациентам с лептоменингеальной болезнью в анамнезе или признаками/симптомами, указывающими на лептоменингеальное поражение, или с симптомами злокачественного новообразования центральной нервной системы, такими как впервые появившиеся сильные головные боли, ригидность затылочных мышц или какие-либо очаговые неврологические признаки при физикальном обследовании, будет выполнена люмбальная пункция для обследования спинномозговая жидкость.

11. Пациенты могут пройти люмбальную пункцию (ЛП) для проточной цитометрии ЦСЖ, чтобы оценить наличие CD19-позитивных лимфоцитов на предмет потенциальной корреляции с неврологической токсичностью. Пациенты, у которых нет неврологических симптомов во время LP, будут иметь право на регистрацию независимо от результатов проточной цитометрии.

    В течение 14 дней до начала химиотерапии:

12. Chem 20: (натрий (Na), калий (K), хлорид (Cl), общий диоксид углерода (CO2) (бикарбонат), креатинин, глюкоза, азот мочевины (BUN), альбумин, общий кальций, общий магний (Mg), Неорганический фосфор, щелочная фосфатаза, АЛТ/глутаминовая пировиноградная трансаминаза (GPT), AST/глутаминовая щавелевоуксусная кислота (GOT), общий билирубин, прямой билирубин, лактатгидрогеназа (LD), общий белок, общая креатинкиназа (CK), мочевая кислота
13. Панель щитовидной железы
14. Общий анализ крови (CBC) с дифференциалом и подсчетом тромбоцитов
15. Протромбиновое время (ПВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)

16. Анализ мочи и посев, если указано

    В течение 7 дней до начала химиотерапии:

17. Тест на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (βХГЧ) (сыворотка или моча) у всех женщин детородного возраста
18. Статус производительности ECOG 0 или 1