重症监护中的限制性和自由性输血策略 (RELIEVE)

贫血是危重病的常见并发症，重症监护病房 (ICU) 中 40-50% 的患者接受输血。 然而，尽管人们认为纠正贫血有好处，但许多非随机队列研究和系统审查表明输血与不良患者结局之间存在关联。 唯一一项比​​较危重患者限制性输血政策与自由输血政策的大型随机对照试验（“TRICC 研究”）表明，自由输血组在 30 天时有更高的道德倾向。 然而，TRICC 研究并未告知临床实践如何管理长期入住 ICU 患者。 此外，重要的是，TRICC 研究中使用的血液产品含有白细胞（非去白细胞），这与不良事件有关，而英国的血液现在在血液储存前去除了白细胞（去白细胞）。 由于持续的不确定性，许多临床医生继续对长期 ICU 患者使用更高的 Hb 输血触发因素，我们最近在对 184 名 ICU 临床医生的调查中证实了这一点。

这种不确定性对患者、临床医生和血液服务机构很重要。 例如，需要在 ICU 停留更长时间的患者恢复时间长，占用大量医院资源，并且会出现疲劳、呼吸困难和健康相关生活质量 (HRQoL) 下降等症状长达数月之久。 输血可能会缓解其中的一些问题。 此外，捐献的血液供不应求，而且生产成本越来越高。 由于 40% 的 ICU 患者接受输血，并使用 8% 的苏格兰血库，因此更强大的证据基础可以优化这一宝贵资源的使用。

Cochrane 系统评价（由其中一位申请人 BMcL 合着）指出，目前的证据主要是 TRICC 试验，并得出结论认为“......保守输血触发功能状态、发病率和死亡率的影响，特别是在患有心脏病的患者中，需要在进一步的大型临床试验中进行测试”4。 显然需要进一步的研究来确定重症 ICU 患者最有效的输血方法。

我们已经完成了广泛的工作计划来为这项研究提供信息。 基于这些数据，我们确定了一个患者群体，RCT 将在其中解决许多临床不确定性领域。 我们将研究年龄≥55 岁（IHD 发病率高；限制性药物治疗的安全性不确定性较低）的长期 ICU 患者（疾病严重程度较高；发病率较高；长期功能状态较差；长期 HRQoL 较低；疾病费用较高） TRICC 试验中的方法）。 治疗暴露将比 TRICC 试验持续更长时间，可能包括 ICU 后护理，因为贫血恢复缓慢。

本研究是一项可行性研究，比较了长期入住 ICU 患者的“限制性”输血政策与更“宽松”的输血政策的有效性，以为最终的 RCT 设计提供信息。 它旨在回答以下问题

• 有多少符合条件的患者可以被招募到研究中？
• 我们的方案在平均 Hb 浓度和 RBC 暴露方面会有什么不同？
• 遵守我们提议的研究方案有多好？
• 哪些因素（如果有）限制招募并导致违反协议？
• 应如何修改当前方案以进行更大规模的最终试验？
• 大量使用红细胞是否存在任何强烈的促炎信号或其他患者安全问题？
• 全面试验如何进行卫生经济学评价？

本次可行性评估包括三个要素：

1. 一项比较接受限制性策略与宽松性策略管理的患者的单盲随机试验（主要研究）。

2. 在随机分配的前 24 小时内比较采用宽松和限制策略管理的患者的炎症生物标志物循环血浆水平。

3. 一项基于访谈的定性研究，临床医生在研究单位管理患者。

1. 主要研究。

   该工作计划的总体假设是，与限制性输血触发因素（Hb 输血触发因素≤90g/L；目标 Hb 范围 91-110g/L）相比，自由使用红细胞纠正贫血（Hb 输血触发因素≤90g/L；目标 Hb 范围 91-110g/L）可改善临床结果70g/L；目标 Hb 范围 71-90 g/L）用于需要延长 ICU 住院时间（≥4 天）的贫血危重患者。

   患者将以 1:1 的比例随机分配到两种输血策略中的一种

   第 1 组“限制性红细胞输注组”：

   在干预期间，患者将接受单单位红细胞输血，输血触发点≤70 g/L，目标 Hb 浓度为 71-90 g/L。

   第 2 组“自由 RBC 输注组”：

   患者将接受单单位红细胞输血，输血触发值≤90 g/L，干预期间目标为 91-110 g/L。 这些患者都将在随机分组当天接受输血。

   干预将从随机分配时起持续 14 天，或直至从重症监护病房出院，以时间较长者为准。 目的是让所有幸存的患者在所有情况下都接受至少 14 天的随机干预。

   在随机分配后的 60 天内（仅限住院期间），将通过案例记录审查确定随访并发症发生率。

   他们在重症监护病房和医院的停留时间将从患者记录中确定

   患者的长期随访

   将在随机化后的 60 天和 180 天联系患者。 在这些时间点将确定或测量以下内容：

   • 生存状况
   • 使用 Rivermead 流动性指数的身体残疾
   • 使用 SF-12 问卷的 HRQoL
   • 确定卫生保健资源使用情况的卫生经济问卷（仅限 180 天）。

2. 生物标志物研究。

   这部分研究的目的是探讨促炎信号是否与重症监护患者的红细胞输注相关。 将在进入限制组的患者和自由组之间比较一系列促炎和抗炎标志物，这些患者预计不会在随机分组后 24 小时内接受红细胞，而自由组患者将在随机分组后的 24 小时内至少接受一个红细胞单位随机分组后的 24 小时。

   血液样本将从患者身上采集如下：

   限制组：将在随机化后（时间零）、时间零加 6 小时和时间零加 24 小时抽取血样。

   Liberal 组：将在随机化后和红细胞输注前（零时间）、零时间加 6 小时和零时间加 24 小时抽取血样

   每个血样体积为 10mL（每位患者总共 30mL）。 血浆样本将在研究结束时进行批量分析。

3. 定性研究。

随机对照试验（RCT）被公认为临床干预评估的“金标准”。 然而，招募通常存在问题，对重要治疗差异的检测、研究结果对其他患者群体的普遍性和成本具有严重影响。 最近的一项审查表明，只有不到三分之一的英国研究在最初指定的时间范围内招募了所需的样本量，大约三分之一需要延长招募期。 参与者的招募和保留在重症监护研究中尤其成问题，其基本原理目前尚不明确。

回顾关于研究参与障碍的现有文献表明，存在无数方法学/研究特定、组织和临床医生特定的问题。 作为 RELIEVE 工作计划的一部分进行的这项探索性定性研究的目的是在更大规模的最终试验之前识别和解决临床医生招募的感知障碍。

这项研究的目的是

• 探讨临床医生在现有指南（作为临床决策的默认设置）以及招募和遵守研究方案方面的临床不确定性经验。
• 探索临床医生对现有输血实践证据和指南的认识和看法
• 探索临床医生与现有证据和指南相关的实践
• 探索临床医生对研究参与的先前观点，特别是针对患者群体（例如 缺血性心脏病患者）或临床情况（例如 出血事件），这可能会引起与招募、随机化或方案依从性相关的临床不确定性
• 参考先前描述的问题，探讨临床医生随后参与试验的经历
• 制定潜在策略以改善研究参与者的招募和保留。

方法 我们将对 6 个参与中心中每个中心的临床医生进行定性半结构化访谈。 我们将邀请每个站点的首席研究员参与，并且为了尽量减少选择偏差，我们将邀请第二名在研究中具有“非既得利益”的临床医生参与。 参与者将在试验开始前和试验完成后接受采访。

第一阶段：在研究开始之前，我们将探讨 (a) 临床医生对与输血实践相关的现有证据和指南的知识和观点 (b) 临床医生对现有证据和指南的实践 (c) 临床医生对输血实践的观点研究参与本身和 (d) 临床医生对与患者群体或临床情景相关的研究方案的看法，这可能会在招募、随机化或方案依从性方面引起不确定性。

第二阶段：研究完成后，我们将邀请相同的临床医生描述他们参与试验的经历和看法，特别参考招募、随机化或方案依从性引起关注或不确定性的患者群体或临床情况。 使用由专职研究护士保存在每个站点的筛查日志、病例报告和不良事件表格，我们将在可能的情况下探讨 (a) 临床医生拒绝符合条件的患者和 (b) 不遵守研究方案或(c) 招募患者的退出。 我们将邀请临床医生确定解决这些问题的潜在策略。

分析

转录的访谈将使用计算机辅助定性数据分析软件 (CAQDAS)，即 NVIVO8®，针对相关问题进行检查和编码。 因此，我们将使用主题分析来确定和描述临床医生所表达的关注的关键问题，这些问题涉及 (a) 重症监护研究参与者的招募和保留 (b) 符合条件的患者的招募和保留参考缓解研究方案。

结果

确定招募的“通用”、特定协议和组织障碍将有助于确定临床和当地相关策略，以在更大规模的最终研究之前解决这些问题。 利用现有文献和本研究提供的独特见解，我们还将开发和完善研究障碍筛选工具，该工具将 (a) 用于审核更大规模的权威研究中的招募，以及 (b) 形成与重症监护研究本身相关的工具。