Stratégies transfusionnelles restrictives et libérales en soins intensifs (RELIEVE)

L'anémie est une complication courante des maladies graves et 40 à 50 % de tous les patients des unités de soins intensifs (USI) reçoivent des transfusions sanguines. Cependant, malgré les avantages perçus de la correction de l'anémie, de nombreuses études de cohorte non randomisées et une revue du système suggèrent des associations entre les transfusions sanguines et les résultats indésirables pour les patients. Le seul grand essai contrôlé randomisé comparant les politiques transfusionnelles restrictives aux politiques libérales chez les patients gravement malades (l'« étude TRICC ») a suggéré une tendance à une plus grande moralité à 30 jours dans le groupe transfusionnel libéral. Cependant, l'étude TRICC n'informe pas la pratique clinique sur la manière de gérer les patients en soins intensifs de longue durée. De plus, et c'est important, le produit sanguin utilisé dans l'étude TRICC contenait des globules blancs (non déleucocytés), qui sont associés à des événements indésirables, alors que le sang au Royaume-Uni a maintenant les globules blancs retirés avant le stockage du sang (déleucocyté). En raison de l'incertitude persistante, de nombreux cliniciens continuent d'utiliser des déclencheurs de transfusion d'Hb plus élevés chez les patients en soins intensifs à plus long terme et nous l'avons récemment confirmé dans une enquête auprès de 184 cliniciens en soins intensifs.

Cette incertitude est importante pour les patients, les cliniciens et les services de transfusion sanguine. Par exemple, les patients qui nécessitent des séjours plus longs en soins intensifs ont de longs temps de récupération, utilisent des ressources hospitalières importantes et souffrent de symptômes tels que fatigue, essoufflement et réduction de la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) pendant plusieurs mois. Il est possible que les transfusions sanguines atténuent certains de ces problèmes. De plus, le sang donné se fait rare et coûte de plus en plus cher à produire. Comme 40 % des patients en soins intensifs reçoivent des transfusions et utilisent 8 % des stocks de sang écossais, une base de données plus solide pourrait optimiser l'utilisation de cette précieuse ressource.

Une revue systématique Cochrane (co-écrite par l'un des candidats, BMcL) a noté que les preuves actuelles étaient dominées par l'essai TRICC et a conclu que « ... les effets des déclencheurs conservateurs de la transfusion sur l'état fonctionnel, la morbidité et la mortalité, en particulier chez les patients atteints de maladies cardiaques, doivent être testés dans d'autres essais cliniques de grande envergure"4. D'autres études sont clairement nécessaires pour déterminer la pratique de transfusion la plus efficace chez les patients en soins intensifs gravement malades.

Nous avons achevé un vaste programme de travail pour éclairer cette étude. Sur la base de ces données, nous avons identifié une population de patients dans laquelle un ECR abordera de nombreux domaines d'incertitude clinique. Nous étudierons les patients en soins intensifs à plus long terme (gravité de la maladie plus élevée ; morbidité plus élevée ; état fonctionnel à long terme plus faible ; HRQoL à long terme faible ; coûts de la maladie plus élevés) qui sont âgés de ≥ 55 ans (incidence élevée d'IHD ; moins de certitude quant à la sécurité avec des restrictions approche dans l'essai TRICC). L'exposition au traitement durera plus longtemps que l'essai TRICC, y compris potentiellement les soins post-USI, car l'anémie se rétablit lentement.

Cette étude est une étude de faisabilité comparant l'efficacité d'une politique de transfusion sanguine « restrictive » chez les patients en soins intensifs de longue durée avec une politique de transfusion plus « libérale » pour éclairer la conception définitive de l'ECR. Il a été conçu pour répondre aux questions suivantes

• Quelle proportion de patients éligibles peut être recrutée pour l'étude ?
• Quelle différence dans la concentration moyenne d'Hb et l'exposition aux globules rouges se produira avec notre protocole ?
• Quelle est la qualité de la conformité avec notre protocole d'étude proposé ?
• Quels facteurs (le cas échéant) limitent le recrutement et entraînent des violations du protocole ?
• Comment le protocole actuel devrait-il être modifié pour un essai définitif plus important ?
• Existe-t-il des signaux pro-inflammatoires puissants ou d'autres problèmes de sécurité des patients associés à l'utilisation libérale des globules rouges ?
• Comment l'évaluation économique de la santé doit-elle être entreprise dans l'essai complet ?

Cette évaluation de faisabilité comprend trois éléments :

1. Un essai randomisé en simple aveugle comparant des patients pris en charge avec la stratégie restrictive versus la stratégie libérale (étude principale).

2. Une comparaison des taux plasmatiques circulants de biomarqueurs inflammatoires au cours des 24 premières heures de randomisation chez des patients pris en charge avec la stratégie libérale et restrictive.

3. Une étude qualitative basée sur des entretiens avec des cliniciens prenant en charge des patients dans les unités d'étude.

1. Étude principale.

   L'hypothèse générale de ce programme de travail est que l'utilisation libérale des globules rouges pour corriger l'anémie (déclencheur de transfusion HB ≤ 90 g/L ; plage cible d'Hb 91-110 g/L) améliore les résultats cliniques par rapport à un déclencheur de transfusion restrictif (déclencheur de transfusion Hb ≤ 70 g/L ; Hb cible comprise entre 71 et 90 g/L) chez les patients anémiques gravement malades nécessitant un séjour prolongé aux soins intensifs (≥ 4 jours).

   Les patients seront randomisés dans l'une des deux stratégies de transfusion sur une base 1: 1

   Groupe 1 "Groupe transfusion sanguine restrictive":

   Les patients recevront des transfusions unitaires de globules rouges avec un déclencheur de transfusion ≤ 70 g/L avec une concentration cible d'Hb de 71 à 90 g/L pendant la période d'intervention.

   Groupe 2 "Groupe libéral de transfusion de globules rouges":

   Les patients recevront des transfusions unitaires de globules rouges avec un déclencheur de transfusion ≤ 90 g/L avec un objectif de 91-110 g/L pendant l'intervention. Ces patients recevront tous une transfusion le jour de la randomisation.

   L'intervention durera 14 jours à partir du moment de la randomisation ou jusqu'à la sortie de l'unité de soins intensifs, selon la durée la plus longue. L'objectif est que tous les patients survivants reçoivent l'intervention randomisée pendant au moins 14 jours dans tous les cas.

   Les taux de complications seront déterminés par l'examen des notes de cas au cours des 60 jours suivant la randomisation (séjour à l'hôpital uniquement).

   La durée de leur séjour en soins intensifs et à l'hôpital sera déterminée à partir des dossiers des patients

   Suivi à plus long terme des patients

   Les patients seront contactés 60 et 180 jours après la randomisation. À ces moments, les éléments suivants seront déterminés ou mesurés :

   • Statut de survie
   • Handicap physique à l'aide de l'indice de mobilité Rivermead
   • QVLS à l'aide du questionnaire SF-12
   • Questionnaire sur l'économie de la santé pour déterminer l'utilisation des ressources de soins de santé (180 jours seulement).

2. Étude de biomarqueurs.

   L'objectif de cette partie de l'étude est d'explorer si un signal pro-inflammatoire est associé à la transfusion de globules rouges chez les patients en soins intensifs. Une gamme de marqueurs pro- et anti-inflammatoires sera comparée entre les patients entrant dans le groupe restrictif, qui ne devraient pas recevoir de globules rouges dans les 24 heures suivant la randomisation, et le groupe libéral, qui recevront tous au moins une unité de globules rouges pendant les 24 heures suivant la randomisation.

   Des échantillons de sang seront prélevés sur les patients comme suit :

   Groupe restreint : Un échantillon de sang sera prélevé après randomisation (temps zéro), au temps zéro plus 6 heures, et au temps zéro plus 24 heures.

   Groupe libéral : un échantillon de sang sera prélevé après la randomisation et immédiatement avant la transfusion de globules rouges (instant zéro), à l'instant zéro plus 6 heures, et à l'instant zéro plus 24 heures

   Chaque échantillon de sang aura un volume de 10 ml (total de 30 ml par patient). Les échantillons de plasma seront analysés par lots à la fin de l'étude.

3. Etude qualitative.

L'essai contrôlé randomisé (ECR) est largement reconnu comme «l'étalon-or» dans l'évaluation des interventions cliniques. Le recrutement, cependant, est souvent problématique, avec de sérieuses implications pour la détection des différences de traitement importantes, la généralisation des résultats de la recherche à d'autres populations de patients et le coût. Une étude récente a démontré que moins d'un tiers des études britanniques ont recruté la taille d'échantillon requise dans le délai initialement spécifié, et environ un tiers ont nécessité une période de recrutement prolongée. Le recrutement et la rétention des participants sont particulièrement problématiques dans la recherche en soins intensifs, dont la justification est actuellement mal définie.

L'examen de la littérature existante sur les obstacles à la participation à la recherche suggère qu'il existe une myriade de problèmes méthodologiques/spécifiques à l'étude, organisationnels et spécifiques aux cliniciens. Le but de cette étude qualitative exploratoire, entreprise dans le cadre du programme de travail RELIEVE, est d'identifier et de résoudre les obstacles perçus au recrutement parmi les cliniciens avant un essai définitif plus large.

Les objectifs de cette étude sont

• Explorer les expériences d'incertitude clinique des cliniciens par rapport aux directives existantes (comme valeur par défaut pour la prise de décision clinique) et par rapport au recrutement et au respect du protocole d'étude.
• Explorer les connaissances et les points de vue des cliniciens sur les données probantes et les lignes directrices existantes concernant la pratique de la transfusion sanguine
• Explorer la pratique des cliniciens par rapport aux données probantes et aux lignes directrices existantes
• Explorer les perspectives antérieures des cliniciens sur la participation à la recherche avec une référence particulière aux groupes de patients (par ex. patients atteints de cardiopathie ischémique) ou des scénarios cliniques (par ex. événements hémorragiques) qui pourraient susciter une incertitude clinique par rapport au recrutement, à la randomisation ou au respect du protocole
• Explorer les expériences ultérieures des cliniciens en matière de participation à l'essai en se référant aux préoccupations décrites précédemment
• Développer des stratégies potentielles pour améliorer le recrutement et la rétention des participants à l'étude.

Méthodes Nous réaliserons des entretiens qualitatifs semi-structurés avec des cliniciens dans chacun des 6 centres participants. Nous inviterons le chercheur principal de chaque site à participer et, afin de minimiser les biais de sélection, nous inviterons un deuxième clinicien ayant un « intérêt non acquis » dans l'étude à participer. Les participants seront interrogés à la fois avant le début de l'essai et après la fin de l'essai.

Phase I : Avant le début de l'étude, nous explorerons (a) les connaissances et les points de vue des cliniciens sur les preuves et les lignes directrices existantes en matière de pratique de la transfusion sanguine (b) la pratique des cliniciens par rapport aux preuves et aux lignes directrices existantes (c) les points de vue des cliniciens sur la participation à la recherche proprement dite et (d) les perspectives des cliniciens sur le protocole de l'étude par rapport aux groupes de patients ou aux scénarios cliniques susceptibles de susciter une incertitude en termes de recrutement, de randomisation ou d'adhésion au protocole.

Phase II : Une fois l'étude terminée, nous inviterons les mêmes cliniciens à décrire leurs expériences et leurs perceptions de la participation à l'essai, en faisant particulièrement référence aux groupes de patients ou aux scénarios cliniques dans lesquels le recrutement, la randomisation ou le respect du protocole ont suscité des inquiétudes ou des incertitudes. À l'aide des registres de dépistage, des rapports de cas et des formulaires d'événements indésirables conservés sur chaque site par les infirmières de recherche dédiées, nous explorerons, dans la mesure du possible, la justification de (a) le refus du clinicien des patients éligibles et (b) le non-respect du protocole d'étude ou (c) retrait des patients recrutés. Nous inviterons les cliniciens à identifier des stratégies potentielles pour résoudre ces problèmes.

Une analyse

Les entretiens transcrits seront examinés et codés pour les questions pertinentes à l'aide du logiciel d'analyse de données qualitatives assistées par ordinateur (CAQDAS), à savoir NVIVO8®. À l'aide d'une analyse thématique, nous identifierons et délimiterons donc les principaux problèmes de préoccupation, tels qu'exprimés par les cliniciens, en ce qui concerne (a) le recrutement et la rétention des participants à la recherche en soins intensifs (b) le recrutement et la rétention des patients éligibles en référence à la Protocole d'étude RELIEVE.

Résultats

L'identification des barrières "génériques", spécifiques au protocole et organisationnelles au recrutement facilitera l'identification de stratégies cliniquement et localement pertinentes pour résoudre ces problèmes avant l'étude définitive plus large. En utilisant à la fois la littérature existante et les informations uniques fournies par cette étude, nous développerons et affinerons également un outil de sélection des obstacles à la recherche qui sera (a) utilisé pour vérifier le recrutement dans l'étude définitive plus large et (b) constituera la base d'un outil pertinent pour la recherche en soins intensifs proprement dite.