Restriktive og liberale transfusjonsstrategier i intensivbehandling (RELIEVE)

Anemi er en vanlig komplikasjon ved kritisk sykdom, og 40-50 % av alle pasienter på intensivavdelinger (ICUs) mottar blodoverføringer. Til tross for de antatte fordelene med å korrigere anemi, antyder imidlertid tallrike ikke-randomiserte kohortstudier og en systemgjennomgang assosiasjoner mellom blodoverføringer og ugunstige pasientutfall. Den eneste store randomiserte kontrollerte studien som sammenlignet restriktiv med liberal transfusjonspolitikk hos kritisk syke pasienter ("TRICC-studien") antydet en trend til større moral etter 30 dager i den liberale transfusjonsgruppen. TRICC-studien informerer imidlertid ikke klinisk praksis med hensyn til hvordan man skal håndtere langtidsopphold på intensivavdelingen. Dessuten, og viktigere, inneholdt blodproduktet som ble brukt i TRICC-studien hvite blodlegemer (ikke-leukodeplette), som er assosiert med uønskede hendelser, mens blod i Storbritannia nå har de hvite blodcellene fjernet før blodlagring (leukodeplettet). På grunn av vedvarende usikkerhet fortsetter mange klinikere å bruke høyere Hb-transfusjonstriggere hos langtidsholdende ICU-pasienter, og vi bekreftet dette nylig i en undersøkelse blant 184 ICU-klinikere.

Denne usikkerheten er viktig for pasienter, klinikere og blodtjenestene. For eksempel har pasienter som trenger lengre opphold på intensivavdelingen lange restitusjonstider, bruker betydelige sykehusressurser og lider av symptomer som tretthet, pustevansker og redusert helserelatert livskvalitet (HRQoL) i mange måneder. Det er mulig at blodoverføringer kan lindre noen av disse problemene. I tillegg er donert blod mangelvare og blir stadig dyrere å produsere. Ettersom 40 % av ICU-pasientene mottar transfusjoner og bruker 8 % av de skotske blodbeholdningene, kan et sterkere bevisgrunnlag optimalisere bruken av denne dyrebare ressursen.

En systematisk gjennomgang av Cochrane (medforfatter av en av søkerne, BMcL) bemerket at nåværende bevis ble dominert av TRICC-studien, og konkluderte med at "....effektene av konservativ transfusjon utløser funksjonell status, sykelighet og dødelighet, spesielt hos pasienter med hjertesykdom, må testes i ytterligere store kliniske studier"4. Ytterligere studier er helt klart nødvendige for å bestemme den mest effektive transfusjonspraksisen hos kritisk syke ICU-pasienter.

Vi har fullført et omfattende arbeidsprogram for å informere om denne studien. Basert på disse dataene har vi identifisert en pasientpopulasjon der en RCT vil adressere mange områder med klinisk usikkerhet. Vi vil studere langvarige ICU-pasienter (høyere alvorlighetsgrad av sykdom; høyere sykelighet; dårligere langsiktig funksjonsstatus; lav HRQoL på lang sikt; høyere sykdomskostnader) som er ≥55 år (høy forekomst av IHD; mindre sikkerhet angående sikkerhet med restriktiv tilnærming i TRICC-prøven). Behandlingseksponeringen vil vare lenger enn TRICC-studien, potensielt inkludert post-ICU-behandling, fordi anemi kommer seg sakte.

Denne studien er en mulighetsstudie som sammenligner effektiviteten av en "restriktiv" blodtransfusjonspolicy hos pasienter med langtidsopphold på intensivavdelingen med en mer "liberal" transfusjonspolitikk for å informere om det definitive RCT-designet. Den er designet for å svare på følgende spørsmål

• Hvor stor andel av kvalifiserte pasienter kan rekrutteres til studien?
• Hvilken forskjell i gjennomsnittlig Hb-konsentrasjon og RBC-eksponering vil oppstå med vår protokoll?
• Hvor god er samsvar med vår foreslåtte studieprotokoll?
• Hvilke faktorer (hvis noen) begrenser rekrutteringen og resulterer i protokollbrudd?
• Hvordan bør gjeldende protokoll modifiseres for en større definitiv rettssak?
• Er det noen sterke pro-inflammatoriske signaler eller andre pasientsikkerhetsbekymringer forbundet med liberal bruk av røde blodlegemer?
• Hvordan bør den helseøkonomiske evalueringen gjennomføres i hele forsøket?

Denne gjennomførbarhetsevalueringen inkluderer tre elementer:

1. En enkelt blind randomisert studie som sammenlignet pasienter klart med den restriktive versus den liberale strategien (hovedstudie).

2. En sammenligning av sirkulerende plasmanivåer av inflammatoriske biomarkører i løpet av de første 24 timene med randomisering hos pasienter behandlet med den liberale og restriktive strategien.

3. En intervjubasert kvalitativ studie med klinikere som behandler pasienter i studieenhetene.

1. Hovedstudie.

   Den overordnede hypotesen for dette arbeidsprogrammet er at liberal bruk av røde blodlegemer for å korrigere anemi (HB-transfusjonstrigger ≤90g/L; mål-Hb-område 91-110 g/L) forbedrer kliniske resultater sammenlignet med en restriktiv transfusjonstrigger (Hb-transfusjonstrigger ≤ 70 g/l; mål Hb-område 71-90 g/l) hos anemiske kritisk syke pasienter som trenger lengre intensivopphold (≥4 dager).

   Pasienter vil bli randomisert til en av to transfusjonsstrategier på 1:1-basis

   Gruppe 1 "Restriktiv RBC-transfusjonsgruppe":

   Pasienter vil motta enkeltenhets RBC-transfusjoner med en transfusjonstrigger på ≤70 g/L med en mål Hb-konsentrasjon på 71-90 g/L i løpet av intervensjonsperioden.

   Gruppe 2 "Liberal RBC-transfusjonsgruppe":

   Pasienter vil motta RBC-transfusjoner på én enhet med en transfusjonstrigger på ≤90 g/L med et mål på 91-110 g/L under intervensjon. Disse pasientene vil alle motta en transfusjon på randomiseringsdagen.

   Intervensjonen vil vare i 14 dager fra randomiseringstidspunktet eller til utskrivning fra intensivavdelingen, avhengig av hva som er lengst. Målet er at alle overlevende pasienter skal få den randomiserte intervensjonen i minst 14 dager i alle tilfeller.

   Oppfølgingskomplikasjonsrater vil bli fastslått ved gjennomgang av saksnotat i løpet av 60 dager etter randomisering (kun sykehusopphold).

   Lengden på oppholdet på intensivavdelingen og på sykehuset vil bli konstatert fra pasientjournalen

   Langtidsoppfølging av pasienter

   Pasientene vil bli kontaktet 60 og 180 dager etter randomisering. På disse tidspunktene vil følgende bli bestemt eller målt:

   • Overlevelsesstatus
   • Fysisk funksjonshemming ved bruk av Rivermead Mobility Index
   • HRQoL ved hjelp av SF-12 spørreskjema
   • Helseøkonomisk spørreskjema for å bestemme ressursbruken i helsevesenet (kun 180 dager).

2. Biomarkørstudie.

   Målet med denne delen av studien er å utforske om et pro-inflammatorisk signal er assosiert med RBC-transfusjon hos intensivpasienter. En rekke pro- og antiinflammatoriske markører vil bli sammenlignet mellom pasientene som går inn i den restriktive gruppen, som ikke forventes å motta RBC i løpet av 24 timer etter randomisering, og den liberale gruppen, som alle vil motta minst én RBC-enhet i løpet av 24 timer etter randomisering.

   Blodprøver vil bli tatt fra pasienter som følger:

   Restriktiv gruppe: En blodprøve vil bli tatt etter randomisering (tid null), ved tid null pluss 6 timer, og ved tid null pluss 24 timer.

   Liberal Group: Det vil bli tatt en blodprøve etter randomisering og rett før RBC-transfusjon (tid null), ved tid null pluss 6 timer, og ved tid null pluss 24 timer

   Hver blodprøve vil være på 10 ml volum (totalt 30 ml per pasient). Plasmaprøver vil bli batchanalysert på slutten av studien.

3. Kvalitativ studie.

Den randomiserte kontrollerte studien (RCT) er allment anerkjent som "gullstandarden" i evalueringen av kliniske intervensjoner. Rekruttering er imidlertid ofte problematisk, med alvorlige implikasjoner for påvisning av viktige behandlingsforskjeller, generaliserbarhet av forskningsfunn til andre pasientpopulasjoner og kostnader. En nylig gjennomgang viste at mindre enn en tredjedel av studier i Storbritannia rekrutterte den nødvendige utvalgsstørrelsen innenfor den opprinnelige tidsrammen, og omtrent en tredjedel krevde en utvidet rekrutteringsperiode. Rekruttering og oppbevaring av deltakere er spesielt problematisk i kritisk omsorgsforskning, som foreløpig er dårlig definert.

Gjennomgang av eksisterende litteratur om barrierer for forskningsdeltakelse antyder at det eksisterer et utall metodologiske/studiespesifikke, organisatoriske og klinikerspesifikke problemstillinger. Hensikten med denne utforskende kvalitative studien, utført som en del av RELIEVE-arbeidsprogrammet, er å identifisere og adressere opplevde barrierer for rekruttering blant klinikere før en større definitiv studie.

Målet med denne studien er

• Å utforske klinikeres erfaringer med klinisk usikkerhet i forhold til eksisterende veiledning (som standard for klinisk beslutningstaking) og i forhold til rekruttering og etterlevelse av studieprotokollen.
• Å utforske klinikeres kunnskap om og perspektiver på eksisterende bevis og retningslinjer i forhold til blodtransfusjonspraksis
• Å utforske klinikeres praksis i forhold til eksisterende bevis og retningslinjer
• Å utforske klinikeres tidligere perspektiver på forskningsdeltakelse med særlig referanse til pasientgrupper (f. pasienter med iskemisk hjertesykdom) eller kliniske scenarier (f.eks. blødningshendelser) som kan fremkalle klinisk usikkerhet i forhold til rekruttering, randomisering eller protokolloverholdelse
• Å utforske klinikeres påfølgende erfaringer med deltagelse i forsøk med henvisning til tidligere beskrevne bekymringer
• Å utvikle potensielle strategier for forbedret rekruttering og oppbevaring av studiedeltakere.

Metoder Vi vil gjennomføre kvalitative semistrukturerte intervjuer med klinikere i hvert av de 6 deltakende sentrene. Vi vil invitere hovedetterforskeren på hvert sted til å delta, og for å minimere seleksjonsskjevhet vil vi invitere en annen kliniker med en "ikke-interesse" i studien til å delta. Deltakerne vil bli intervjuet både før prøvestart og etter at prøven er fullført.

Fase I: Før studiestart vil vi utforske (a) klinikeres kunnskap og perspektiver på eksisterende bevis og retningslinjer i forhold til blodtransfusjonspraksis (b) klinikeres praksis i forhold til eksisterende evidens og retningslinjer (c) klinikeres perspektiv på forskningsdeltakelse i seg selv og (d) klinikeres perspektiv på studieprotokollen i forhold til pasientgrupper eller kliniske scenarier som sannsynligvis vil fremkalle usikkerhet når det gjelder rekruttering, randomisering eller protokolloverholdelse.

Fase II: Etter fullføring av studien vil vi invitere de samme klinikerne til å beskrive sine erfaringer og oppfatninger av studiedeltakelse, med særlig referanse til pasientgrupper eller kliniske scenarier der rekruttering, randomisering eller protokolloverholdelse utløste bekymring eller usikkerhet. Ved å bruke screeningsloggene, saksrapporten og skjemaene for uønskede hendelser som holdes på hvert sted av de dedikerte forskningssykepleierne, vil vi utforske, der det er mulig, begrunnelsen for (a) klinikerens avslag på kvalifiserte pasienter og (b) manglende overholdelse av studieprotokollen eller (c) tilbaketrekking av rekrutterte pasienter. Vi vil invitere klinikere til å identifisere potensielle strategier for å håndtere disse problemene.

Analyse

De transkriberte intervjuene vil bli undersøkt og kodet for relevante problemstillinger ved hjelp av Computer Assisted Qualitative Data Analysis Software (CAQDAS), nemlig NVIVO8®. Ved å bruke tematisk analyse vil vi derfor identifisere og avgrense sentrale problemstillinger, slik de er uttrykt av klinikere, i forhold til (a) rekruttering og oppbevaring av deltakere i kritisk omsorgsforskning (b) rekruttering og oppbevaring av kvalifiserte pasienter med referanse til AVLAST studieprotokoll.

Utfall

Identifiseringen av "generiske", protokollspesifikke og organisatoriske barrierer for rekruttering vil lette identifiseringen av klinisk og lokalt relevante strategier for å løse disse problemene før den større definitive studien. Ved å bruke både den eksisterende litteraturen og den unike innsikten som denne studien gir, vil vi også utvikle og avgrense et screeningsverktøy for forskningsbarrierer som vil (a) bli brukt til å revidere rekruttering i den større definitive studien og (b) danne grunnlaget for en verktøy som er relevant for intensivforskning i seg selv.