Restriktive og liberale transfusionsstrategier i intensiv pleje (RELIEVE)

Anæmi er en almindelig komplikation til kritisk sygdom, og 40-50% af alle patienter på intensivafdelinger (ICU'er) modtager blodtransfusioner. På trods af de opfattede fordele ved at korrigere anæmi, tyder talrige ikke-randomiserede kohortestudier og en systemgennemgang på sammenhænge mellem blodtransfusioner og uønskede patientresultater. Det eneste store randomiserede kontrollerede forsøg, der sammenlignede restriktive med liberale transfusionspolitikker hos kritisk syge patienter ("TRICC-undersøgelsen") antydede en tendens til større moral efter 30 dage i den liberale transfusionsgruppe. TRICC-studiet informerer dog ikke klinisk praksis med hensyn til, hvordan man håndterer ICU-patienter med langvarig ophold. Det er også vigtigt, at blodproduktet, der blev brugt i TRICC-undersøgelsen, indeholdt hvide blodlegemer (ikke-leukodepleterede), som er forbundet med uønskede hændelser, hvorimod blod i Storbritannien nu har de hvide blodlegemer fjernet før blodopbevaring (leukodepleterede). På grund af fortsat usikkerhed fortsætter mange klinikere med at bruge højere Hb-transfusionstriggere hos længerevarende ICU-patienter, og vi bekræftede dette for nylig i en undersøgelse blandt 184 ICU-klinikere.

Denne usikkerhed er vigtig for patienter, klinikere og blodtjenester. For eksempel har patienter, der kræver længere ophold på intensivafdelingen, lange restitutionstider, bruger betydelige hospitalsressourcer og lider af symptomer som træthed, åndenød og nedsat sundhedsrelateret livskvalitet (HRQoL) i mange måneder. Det er muligt, at blodtransfusioner kan afhjælpe nogle af disse problemer. Derudover er doneret blod en mangelvare og bliver stadig dyrere at producere. Da 40 % af ICU-patienter modtager transfusioner og bruger 8 % af de skotske blodlagre, kunne et stærkere evidensgrundlag optimere brugen af ​​denne dyrebare ressource.

En Cochrane systematisk gennemgang (medforfattet af en af ​​ansøgerne, BMcL) bemærkede, at nuværende bevis var domineret af TRICC-forsøget og konkluderede, at "....effekterne af konservativ transfusion udløser funktionel status, morbiditet og dødelighed, især hos patienter med hjertesygdom, skal testes i yderligere store kliniske forsøg"4. Yderligere undersøgelser er klart nødvendige for at bestemme den mest effektive transfusionspraksis hos kritisk syge intensivpatienter.

Vi har gennemført et omfattende arbejdsprogram for at informere denne undersøgelse. Baseret på disse data har vi identificeret en patientpopulation, hvor en RCT vil adressere mange områder med klinisk usikkerhed. Vi vil studere længerevarende ICU-patienter (højere sygdomssværhedsgrad; højere sygelighed; dårligere langsigtet funktionel status; lav langsigtet HRQoL; større sygdomsomkostninger), som er i alderen ≥55 (høj forekomst af IHD; mindre sikkerhed med hensyn til sikkerhed med restriktive tilgang i TRICC-forsøg). Behandlingseksponeringen vil vare længere end TRICC-undersøgelsen, potentielt inkluderende post-ICU-pleje, fordi anæmien kommer sig langsomt.

Denne undersøgelse er et gennemførlighedsstudie, der sammenligner effektiviteten af ​​en "restriktiv" blodtransfusionspolitik hos ICU-patienter med længere ophold med en mere "liberal" transfusionspolitik for at informere det endelige RCT-design. Den er designet til at besvare følgende spørgsmål

• Hvor stor en andel af kvalificerede patienter kan rekrutteres til undersøgelsen?
• Hvilken forskel i gennemsnitlig Hb-koncentration og RBC-eksponering vil forekomme med vores protokol?
• Hvor god er overholdelse af vores foreslåede undersøgelsesprotokol?
• Hvilke faktorer (hvis nogen) begrænser rekruttering og resulterer i protokolbrud?
• Hvordan skal den nuværende protokol ændres til et større endeligt forsøg?
• Er der nogle stærke pro-inflammatoriske signaler eller andre patientsikkerhedsproblemer forbundet med liberal brug af røde blodlegemer?
• Hvordan skal den sundhedsøkonomiske evaluering foretages i hele forsøget?

Denne gennemførlighedsevaluering omfatter tre elementer:

1. Et enkelt blindt randomiseret forsøg, der sammenlignede patienter, der blev forvaltet med den restriktive versus den liberale strategi (hovedundersøgelse).

2. En sammenligning af cirkulerende plasmaniveauer af inflammatoriske biomarkører i løbet af de første 24 timers randomisering hos patienter, der håndteres med den liberale og restriktive strategi.

3. Et interviewbaseret kvalitativt studie med klinikere, der behandler patienter i studieenhederne.

1. Hovedundersøgelse.

   Den overordnede hypotese for dette arbejdsprogram er, at liberal brug af røde blodlegemer til at korrigere anæmi (HB-transfusionstrigger ≤90g/L; mål-Hb-område 91-110 g/L) forbedrer de kliniske resultater sammenlignet med en restriktiv transfusionstrigger (Hb-transfusionstrigger ≤ 70 g/l; mål-Hb-område 71-90 g/l) hos anæmiske kritisk syge patienter, der har behov for forlænget intensivophold (≥4 dage).

   Patienterne vil blive randomiseret til en af ​​to transfusionsstrategier på 1:1-basis

   Gruppe 1 "Restriktiv RBC-transfusionsgruppe":

   Patienter vil modtage RBC-transfusioner med en enkelt enhed med en transfusionstrigger på ≤70 g/L med en mål-Hb-koncentration på 71-90 g/L under interventionsperioden.

   Gruppe 2 "Liberal RBC-transfusionsgruppe":

   Patienter vil modtage RBC-transfusioner på én enhed med en transfusionstrigger på ≤90 g/L med et mål på 91-110 g/L under intervention. Disse patienter vil alle modtage en transfusion på randomiseringsdagen.

   Indsatsen vil vare i 14 dage fra randomiseringstidspunktet eller indtil udskrivning fra intensivafdelingen, alt efter hvad der er længst. Målet er, at alle overlevende patienter i alle tilfælde får den randomiserede intervention i mindst 14 dage.

   Opfølgningskomplikationsrater vil blive fastslået ved gennemgang af sagsnotat i løbet af de 60 dage efter randomisering (kun hospitalsophold).

   Længden af ​​deres ophold på intensivafdeling og hospital vil blive konstateret fra patientjournalerne

   Længerevarende opfølgning af patienter

   Patienterne vil blive kontaktet 60 og 180 dage efter randomisering. På disse tidspunkter vil følgende blive bestemt eller målt:

   • Overlevelsesstatus
   • Fysisk handicap ved hjælp af Rivermead Mobility Index
   • HRQoL ved hjælp af SF-12 spørgeskemaet
   • Sundhedsøkonomisk spørgeskema til bestemmelse af sundhedsressourceforbrug (kun 180 dage).

2. Biomarkør undersøgelse.

   Formålet med denne del af undersøgelsen er at undersøge, om et pro-inflammatorisk signal er forbundet med RBC-transfusion hos intensivpatienter. En række pro- og antiinflammatoriske markører vil blive sammenlignet mellem de patienter, der går ind i den restriktive gruppe, som ikke forventes at modtage røde blodlegemer i løbet af 24 timer efter randomisering, og den liberale gruppe, som alle vil modtage mindst én røde blodlegemer i løbet af 24 timer efter randomisering.

   Blodprøver vil blive indsamlet fra patienter som følger:

   Restriktiv gruppe: Der udtages en blodprøve efter randomisering (tid nul), ved tidspunkt nul plus 6 timer og ved tidspunkt nul plus 24 timer.

   Liberal Group: Der vil blive udtaget en blodprøve efter randomisering og umiddelbart før RBC-transfusion (tid nul), ved tidspunkt nul plus 6 timer og ved tidspunkt nul plus 24 timer

   Hver blodprøve vil være på 10 ml volumen (i alt 30 ml pr. patient). Plasmaprøver vil blive batchanalyseret ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

3. Kvalitativ undersøgelse.

Det randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) er bredt anerkendt som "guldstandarden" i evalueringen af ​​kliniske interventioner. Rekruttering er dog ofte problematisk med alvorlige konsekvenser for påvisning af vigtige behandlingsforskelle, generaliserbarheden af ​​forskningsresultater til andre patientpopulationer og omkostninger. En nylig gennemgang viste, at mindre end en tredjedel af britiske undersøgelser rekrutterede den krævede stikprøvestørrelse inden for den oprindeligt angivne tidsramme, og cirka en tredjedel krævede en forlænget rekrutteringsperiode. Rekruttering og fastholdelse af deltagere er særligt problematisk inden for intensivforskning, hvis begrundelse i øjeblikket er dårligt defineret.

Gennemgang af den eksisterende litteratur om barrierer for forskningsdeltagelse antyder, at der eksisterer et utal af metodiske/undersøgelsesspecifikke, organisatoriske og klinikerspecifikke problemstillinger. Formålet med denne eksplorative kvalitative undersøgelse, der er gennemført som en del af RELIEVE-arbejdsprogrammet, er at identificere og adressere opfattede barrierer for rekruttering blandt klinikere forud for et større endeligt forsøg.

Formålet med denne undersøgelse er

• At udforske klinikeres erfaringer med klinisk usikkerhed i forhold til eksisterende vejledning (som standard for klinisk beslutningstagning) og i forhold til rekruttering og overholdelse af undersøgelsesprotokollen.
• At udforske klinikeres viden om og perspektiver på eksisterende evidens og retningslinjer i relation til blodtransfusionspraksis
• At udforske klinikeres praksis i forhold til eksisterende evidens og retningslinjer
• At udforske klinikeres tidligere perspektiver på forskningsdeltagelse med særlig reference til patientgrupper (f. patienter med iskæmisk hjertesygdom) eller kliniske scenarier (f.eks. blødningshændelser), som kan fremkalde klinisk usikkerhed i forhold til rekruttering, randomisering eller overholdelse af protokol
• At udforske klinikeres efterfølgende erfaringer med forsøgsdeltagelse med henvisning til tidligere beskrevne bekymringer
• At udvikle potentielle strategier for forbedret rekruttering og fastholdelse af studiedeltagere.

Metoder Vi vil gennemføre kvalitative semistrukturerede interviews med klinikere i hvert af de 6 deltagende centre. Vi vil invitere den primære investigator på hvert sted til at deltage, og for at minimere selektionsbias vil vi invitere en anden kliniker med en "ikke-interesse" i undersøgelsen til at deltage. Deltagerne vil blive interviewet både før forsøgets påbegyndelse og efter forsøgets afslutning.

Fase I: Inden studiestart vil vi undersøge (a) klinikeres viden og perspektiver på eksisterende evidens og retningslinjer i relation til blodtransfusionspraksis (b) klinikeres praksis i forhold til eksisterende evidens og retningslinjer (c) klinikeres perspektiver vedr. forskningsdeltagelse i sig selv og (d) klinikeres perspektiver på undersøgelsesprotokollen i forhold til patientgrupper eller kliniske scenarier, som sandsynligvis vil fremkalde usikkerhed med hensyn til rekruttering, randomisering eller protokoloverholdelse.

Fase II: Efter studiets afslutning vil vi invitere de samme klinikere til at beskrive deres erfaringer og opfattelser af forsøgsdeltagelse, med særlig reference til patientgrupper eller kliniske scenarier, hvor rekruttering, randomisering eller protokoloverholdelse afstedkom bekymring eller usikkerhed. Ved at bruge screeningslogfilerne, sagsrapporterne og formularerne til uønskede hændelser, der opbevares på hvert sted af de dedikerede forskningssygeplejersker, vil vi undersøge, hvor det er muligt, begrundelsen for (a) klinikerens afslag på kvalificerede patienter og (b) manglende overholdelse af undersøgelsesprotokol eller c) tilbagetrækning af rekrutterede patienter. Vi vil invitere klinikere til at identificere potentielle strategier til at løse disse problemer.

Analyse

De transskriberede interviews vil blive undersøgt og kodet for relevante problemstillinger ved hjælp af Computer Assisted Qualitative Data Analysis Software (CAQDAS), nemlig NVIVO8®. Ved hjælp af tematisk analyse vil vi derfor identificere og afgrænse nøglespørgsmål af bekymring, som udtrykt af klinikere, i forhold til (a) rekruttering og fastholdelse af deltagere i intensivforskning (b) rekruttering og fastholdelse af kvalificerede patienter med henvisning til RELIVE undersøgelsesprotokol.

Resultater

Identifikationen af ​​"generiske", protokolspecifikke og organisatoriske barrierer for rekruttering vil lette identifikation af klinisk og lokalt relevante strategier til at løse disse problemer forud for det større endelige studie. Ved at bruge både den eksisterende litteratur og den unikke indsigt, som denne undersøgelse giver, vil vi også udvikle og forfine et screeningsværktøj af forskningsbarrierer, som vil (a) blive brugt til at revidere rekruttering i den større endelige undersøgelse og (b) danne grundlag for en værktøj, der er relevant for intensivforskning i sig selv.