集中治療における制限的および自由な輸血戦略 (RELIEVE)

貧血は重大な病気の一般的な合併症であり、集中治療室 (ICU) の全患者の 40 ～ 50% が輸血を受けています。 しかし、貧血を是正することの利点が認識されているにもかかわらず、無作為化されていない多数のコホート研究とシステムレビューは、輸血と患者の有害転帰との関連を示唆しています。 重病患者を対象に制限的輸血政策と自由主義的輸血政策を比較した唯一の大規模無作為対照試験 (「TRICC 研究」) では、自由輸血群で 30 日目に道徳性が向上する傾向が示唆されました。 しかし、TRICC 研究は、長期滞在 ICU 患者の管理方法に関して臨床診療に情報を提供していません。 また、重要なことに、TRICC 研究で使用された血液製剤には、有害事象に関連する白血球 (白血球除去されていない) が含まれていましたが、英国の血液は現在、血液を保存する前に白血球が除去されています (白血球除去されています)。 不確実性が続いているため、多くの臨床医が長期 ICU 患者に高 Hb 輸血トリガーを使用し続けており、最近、ICU 臨床医 184 人を対象とした調査でこれを確認しました。

この不確実性は、患者、臨床医、および血液サービスにとって重要です。 たとえば、ICU での長期滞在を必要とする患者は、回復に時間がかかり、病院のリソースを大量に使用し、疲労、息切れ、健康関連の生活の質 (HRQoL) の低下などの症状に何ヶ月も苦しみます。 輸血によって、これらの問題の一部が軽減される可能性があります。 さらに、献血された血液は供給不足であり、製造コストがますます高くなっています。 ICU 患者の 40% が輸血を受けており、スコットランドの血液ストックの 8% を使用しているため、より強力な証拠ベースにより、この貴重なリソースの使用を最適化できます。

コクラン系統的レビュー (申請者の 1 人である BMcL が共同執筆) は、現在のエビデンスは TRICC 試験によって支配されていることを指摘し、「保存的輸血の影響は機能状態、罹患率、および死亡率、特に心疾患のある患者では、さらに大規模な臨床試験でテストする必要があります」4. 重篤な ICU 患者における最も効果的な輸血方法を決定するには、さらなる研究が必要であることは明らかです。

私たちは、この研究に情報を提供するための広範な作業プログラムを完了しました。 このデータに基づいて、RCT が臨床上の不確実性の多くの領域に対処する患者集団を特定しました。 55歳以上（IHDの発生率が高い、安全性に関する確実性が低く、制限が厳しい）の長期ICU患者（病気の重症度が高い、罹患率が高い、長期的な機能状態が悪い、長期的なHRQoLが低い、病気の費用が高い）を研究します。 TRICCトライアルでのアプローチ）。 貧血はゆっくりと回復するため、治療への曝露は、潜在的に ICU 後のケアを含め、TRICC 試験よりも長く続きます。

この研究は、最終的なRCTデザインを知らせるために、長期ICU患者における「制限的な」輸血ポリシーの有効性をより「リベラルな」輸血ポリシーと比較する実現可能性研究です。 次の質問に答えるように設計されています

• 研究に参加できる適格な患者の割合は?
• 私たちのプロトコルでは、Hb 濃度の平均値と RBC 曝露にどのような違いが生じるでしょうか?
• 提案された研究プロトコルへの準拠はどの程度良好ですか?
• 募集を制限し、プロトコル違反につながる要因は何ですか?
• 大規模な決定的試験のために、現在のプロトコルをどのように変更する必要がありますか?
• リベラルな RBC の使用に関連して、強力な炎症誘発シグナルやその他の患者の安全性に関する懸念はありますか?
• 本試験において、健康経済評価はどのように実施されるべきですか？

この実現可能性評価には、次の 3 つの要素が含まれます。

1. 制限的な戦略と自由な戦略で管理された患者を比較する単一盲検無作為化試験 (主な研究)。

2. 寛大な戦略と制限的な戦略で管理された患者における無作為化の最初の 24 時間における炎症性バイオマーカーの循環血漿レベルの比較。

3. 研究ユニットで患者を管理している臨床医とのインタビューに基づく質的研究。

1. 主な研究。

   この作業プログラムの全体的な仮説は、貧血を是正するための RBC の自由な使用 (HB 輸血トリガー ≤ 90g/L; 目標 Hb 範囲 91-110 g/L) は、制限的な輸血トリガー (Hb 輸血トリガー ≤ 70g/L; 目標 Hb 範囲 71-90 g/L) は、長期の ICU 滞在 (4 日以上) を必要とする貧血の重症患者に適用されます。

   患者は 1:1 ベースで 2 つの輸血戦略のいずれかに無作為に割り付けられます

   グループ 1「制限的 RBC 輸血グループ」:

   患者は、介入期間中に71〜90 g / Lの目標Hb濃度で、輸血トリガーが≤70 g / Lの単一ユニットのRBC輸血を受けます。

   グループ 2「リベラル RBC 輸血グループ」:

   患者は、介入中に91〜110 g / Lを目標として、90 g / L以下の輸血トリガーで単一ユニットのRBC輸血を受けます。 これらの患者は全員、無作為化の日に輸血を受けます。

   介入は、無作為化時から 14 日間、または集中治療室から退院するまでのいずれか長い方まで続きます。 目標は、生存しているすべての患者が、すべてのケースで少なくとも 14 日間無作為化された介入を受けることです。

   フォローアップ 合併症率は、無作為化後 60 日間 (入院のみ) にケースノートのレビューによって確認されます。

   ICU および入院中の滞在期間は、患者の記録から確認されます。

   患者の長期フォローアップ

   無作為化から 60 日後および 180 日後に、患者に連絡します。 これらの時点で、以下が決定または測定されます。

   • 生存状況
   • Rivermead Mobility Index を使用した身体障害
   • SF-12アンケートを使用したHRQoL
   • 医療リソースの使用を決定するための健康経済アンケート (180 日間のみ)。

2. バイオマーカー研究。

   研究のこの部分の目的は、炎症誘発性シグナルが集中治療患者の RBC 輸血に関連しているかどうかを調査することです。 一連の炎症誘発性マーカーおよび抗炎症性マーカーを、無作為化後 24 時間以内に RBC を受け取ることが期待されない制限グループに入る患者と、少なくとも 1 つの RBC ユニットをすべて受け取るリベラル グループの間で比較します。無作為化から 24 時間後。

   血液サンプルは、次のように患者から採取されます。

   制限グループ：無作為化（タイムゼロ）後、タイムゼロプラス6時間、およびタイムゼロプラス24時間で血液サンプルを採取する。

   リベラルグループ：無作為化後、RBC輸血の直前（時間ゼロ）、時間ゼロプラス6時間、および時間ゼロプラス24時間で、血液サンプルが採取されます

   各血液サンプルは 10 mL の量になります (患者 1 人あたり合計 30 mL)。 血漿サンプルは、研究の最後にバッチ分析されます。

3. 定性調査。

ランダム化比較試験 (RCT) は、臨床介入の評価における「ゴールド スタンダード」として広く認められています。 しかし、募集はしばしば問題があり、重要な治療の違いの検出、研究結果の他の患者集団への一般化可能性、および費用に深刻な影響を及ぼします。 最近のレビューによると、英国の研究の 3 分の 1 未満が、最初に指定された時間枠内で必要なサンプル サイズを募集し、約 3 分の 1 は募集期間の延長が必要でした。 参加者の募集と保持は、クリティカルケア研究において特に問題があり、その根拠は現在不明確です。

研究参加への障壁に関する既存の文献のレビューは、無数の方法論的/研究固有の問題、組織的および臨床医固有の問題が存在することを示唆しています。 RELIEVE プログラムの一環として実施されたこの探索的定性的研究の目的は、より大規模な決定的な試験に先立って、臨床医の間で採用に対する認識された障壁を特定し、対処することです。

この研究の目的は、

• 既存のガイダンス（臨床的意思決定のデフォルトとして）に関連して、および研究プロトコルの募集と遵守に関連して、臨床医の臨床的不確実性の経験を調査すること。
• 輸血の実践に関する既存のエビデンスとガイドラインに関する臨床医の知識と展望を探求する
• 既存のエビデンスとガイドラインに関連して臨床医の実践を調査する
• 患者グループを特に参照して、研究参加に関する臨床医の以前の見解を調査すること (例: 虚血性心疾患の患者) または臨床シナリオ (例: 採用、無作為化、またはプロトコルの遵守に関して臨床的な不確実性を引き出す可能性のある出血イベント）
• 前述の懸念事項を参照して、臨床医のその後の治験参加の経験を調査する
• 研究参加者の採用と維持を改善するための潜在的な戦略を開発すること。

方法 参加している 6 つのセンターのそれぞれの臨床医に定性的な半構造化インタビューを実施します。 各施設の主治医に参加を呼びかけ、選択バイアスを最小限に抑えるために、研究に「既得権益」を持たない別の臨床医を参加に招待します。 参加者は、トライアル開始前とトライアル完了後の両方で面接を受けます。

フェーズ I: 研究を開始する前に、(a) 輸血の実践に関する既存のエビデンスとガイドラインに関する臨床医の知識と見解、(b) 既存のエビデンスとガイドラインに関する臨床医の実践、(c) 以下に関する臨床医の見解を調査します。研究への参加自体、および (d) 募集、無作為化、またはプロトコル遵守に関して不確実性を誘発する可能性が高い患者グループまたは臨床シナリオに関連する研究プロトコルに関する臨床医の見解。

フェーズ II: 研究の完了後、同じ臨床医に、被験者の募集、無作為化、またはプロトコルの順守が懸念や不確実性を引き起こした患者グループまたは臨床シナリオを特に参照して、試験参加の経験と認識を説明するよう依頼します。 専任の研究看護師によって各施設に保管されているスクリーニングログ、症例報告、および有害事象フォームを使用して、可能であれば、(a) 適格な患者の臨床医による拒否、および (b) 研究プロトコルの不遵守、または(c) 募集された患者の撤退。 これらの問題に対処するための潜在的な戦略を特定するために、臨床医を招待します。

分析

文字起こしされたインタビューは、コンピューター支援定性データ分析ソフトウェア (CAQDAS)、すなわち NVIVO8® を使用して、関連する問題について調べられ、コード化されます。 したがって、主題分析を使用して、臨床医が表明したように、(a) 救命救急研究への参加者の募集と維持、(b) 適格患者の募集と維持に関連して、重要な懸念事項を特定し、描写します。 RELIVE 試験プロトコル。

結果

採用に対する「一般的な」、プロトコル固有の、および組織的な障壁の特定は、より大規模な決定的な研究の前に、これらの問題に対処するための臨床的および地域的に関連する戦略の特定を容易にします。 既存の文献とこの研究によって提供される独自の洞察の両方を使用して、研究障壁のスクリーニング ツールを開発および改良します。クリティカルケア研究自体に関連するツール。