Restriktivní a liberální transfuzní strategie v intenzivní péči (RELIEVE)

Anémie je častou komplikací kritického onemocnění a 40–50 % všech pacientů na jednotkách intenzivní péče (JIP) dostává krevní transfuze. Navzdory vnímaným přínosům korekce anémie však četné nerandomizované kohortové studie a systémový přehled naznačují souvislosti mezi krevními transfuzemi a nepříznivými výsledky u pacientů. Jediná velká randomizovaná kontrolovaná studie porovnávající restriktivní a liberální transfuzní politiky u kriticky nemocných pacientů ("TRICC studie") naznačila trend k větší morálce po 30 dnech ve skupině s liberální transfuzí. Studie TRICC však neinformuje klinickou praxi o tom, jak zvládat dlouhodobé pacienty na JIP. Také, a to je důležité, krevní produkt použitý ve studii TRICC obsahoval bílé krvinky (bez leukodepletu), které jsou spojeny s nežádoucími účinky, zatímco krev ve Spojeném království má nyní bílé krvinky před uskladněním odstraněny (leukodepletované). Kvůli přetrvávající nejistotě mnoho lékařů nadále používá vyšší spouštěče transfuze Hb u dlouhodobě nemocných na JIP a nedávno jsme to potvrdili v průzkumu mezi 184 lékaři JIP.

Tato nejistota je důležitá pro pacienty, lékaře a krevní služby. Například pacienti, kteří vyžadují delší pobyt na JIP, mají dlouhou dobu zotavení, využívají značné nemocniční zdroje a trpí příznaky, jako je únava, dušnost a snížená kvalita života související se zdravím (HRQoL) po mnoho měsíců. Je možné, že některé z těchto problémů by mohly zmírnit krevní transfuze. Darované krve je navíc nedostatek a její výroba je stále dražší. Vzhledem k tomu, že 40 % pacientů na JIP dostává transfuze a využívá 8 % skotských krevních zásob, silnější důkazní základna by mohla optimalizovat využití tohoto vzácného zdroje.

Systematický přehled Cochrane (spoluautorem jednoho z žadatelů, BMcL) poznamenal, že současným důkazům dominovala studie TRICC, a dospěl k závěru, že „...účinky konzervativní transfuze spouštějí funkční stav, morbiditu a mortalitu, zejména u pacientů s onemocněním srdce, je třeba testovat v dalších velkých klinických studiích“4. K určení nejúčinnější transfuzní praxe u kriticky nemocných pacientů na JIP jsou jednoznačně nutné další studie.

Dokončili jsme rozsáhlý program práce, abychom tuto studii informovali. Na základě těchto údajů jsme identifikovali populaci pacientů, u kterých bude RCT řešit mnoho oblastí klinické nejistoty. Budeme studovat dlouhodobě nemocné pacienty na JIP (vyšší závažnost onemocnění; vyšší morbidita; horší dlouhodobý funkční stav; nízká dlouhodobá HRQoL; vyšší náklady na onemocnění), kteří jsou ve věku ≥ 55 let (vysoký výskyt ICHS; menší jistota ohledně bezpečnosti s restriktivními přístup ve studii TRICC). Expozice léčby bude trvat déle než ve studii TRICC, případně včetně péče po JIP, protože anémie se zotavuje pomalu.

Tato studie je studií proveditelnosti, která srovnává účinnost „restriktivní“ politiky krevní transfuze u pacientů s dlouhodobým pobytem na JIP s „liberálnější“ transfuzní politikou, která je základem pro definitivní návrh RCT. Byl navržen tak, aby odpovídal na následující otázky

• Jaký podíl vhodných pacientů lze získat do studie?
• Jaký rozdíl ve střední koncentraci Hb a expozici RBC nastane s naším protokolem?
• Jak dobrý je soulad s naším navrhovaným protokolem studie?
• Jaké faktory (pokud existují) omezují nábor a vedou k porušení protokolu?
• Jak by měl být současný protokol upraven pro větší definitivní zkoušku?
• Existují nějaké silné prozánětlivé signály nebo jiné obavy o bezpečnost pacientů spojené s používáním liberálních červených krvinek?
• Jak by mělo být provedeno zdravotně ekonomické hodnocení v úplném hodnocení?

Toto hodnocení proveditelnosti zahrnuje tři prvky:

1. Jedna slepá randomizovaná studie porovnávající pacienty léčené restriktivní versus liberální strategií (hlavní studie).

2. Srovnání cirkulujících plazmatických hladin zánětlivých biomarkerů během prvních 24 hodin randomizace u pacientů léčených liberální a restriktivní strategií.

3. Kvalitativní studie založená na rozhovorech s klinickými lékaři, kteří spravují pacienty ve studijních jednotkách.

1. Hlavní studie.

   Celková hypotéza tohoto pracovního programu je, že liberální používání červených krvinek ke korekci anémie (spouštěč transfuze HB ≤ 90 g/l; cílový rozsah Hb 91–110 g/l) zlepšuje klinické výsledky ve srovnání s restriktivním spouštěčem transfuze (spouštěč transfuze Hb ≤ 70 g/l; cílový rozsah Hb 71-90 g/l) u anemických kriticky nemocných pacientů vyžadujících prodloužený pobyt na JIP (≥ 4 dny).

   Pacienti budou randomizováni do jedné ze dvou transfuzních strategií na základě 1:1

   Skupina 1 "Skupina restriktivní transfuze červených krvinek":

   Během intervenčního období budou pacienti dostávat jednojednotkové transfuze červených krvinek s transfuzním spouštěčem ≤ 70 g/l s cílovou koncentrací Hb 71–90 g/l.

   Skupina 2 "Liberální transfuzní skupina RBC":

   Pacienti budou dostávat jednojednotkové transfuze červených krvinek se spouštěčem transfuze ≤ 90 g/l s cílem 91–110 g/l během intervence. Všichni tito pacienti dostanou transfuzi v den randomizace.

   Intervence bude trvat 14 dní od doby randomizace nebo do propuštění z jednotky intenzivní péče, podle toho, která doba je delší. Cílem je, aby všichni přeživší pacienti dostávali randomizovanou intervenci po dobu alespoň 14 dnů ve všech případech.

   Sledování Míra komplikací bude zjišťována přezkoumáním kazuistiky během 60 dnů po randomizaci (pouze pobyt v nemocnici).

   Délka jejich pobytu na JIP a v nemocnici bude zjišťována z evidence pacientů

   Dlouhodobé sledování pacientů

   Pacienti budou kontaktováni 60 a 180 dnů po randomizaci. V těchto časových bodech se určí nebo změří následující:

   • Stav přežití
   • Tělesné postižení pomocí indexu mobility Rivermead
   • HRQoL pomocí dotazníku SF-12
   • Zdravotně ekonomický dotazník k určení využití zdrojů zdravotní péče (pouze 180 dní).

2. Studie biomarkerů.

   Cílem této části studie je prozkoumat, zda je prozánětlivý signál spojen s transfuzí červených krvinek u pacientů na jednotce intenzivní péče. Bude porovnána řada prozánětlivých a protizánětlivých markerů mezi pacienty vstupujícími do restriktivní skupiny, u kterých se neočekává, že budou dostávat erytrocyty během 24 hodin po randomizaci, a liberální skupinou, která všichni obdrží alespoň jednu jednotku RBC během 24 hodin po randomizaci.

   Vzorky krve budou pacientům odebírány následovně:

   Restrikční skupina: Vzorek krve bude odebrán po randomizaci (čas nula), v čase nula plus 6 hodin a v čase nula plus 24 hodin.

   Liberální skupina: Vzorek krve bude odebrán po randomizaci a bezprostředně před transfuzí červených krvinek (čas nula), v čase nula plus 6 hodin a v čase nula plus 24 hodin

   Každý vzorek krve bude mít objem 10 ml (celkem 30 ml na pacienta). Vzorky plazmy budou dávkově analyzovány na konci studie.

3. Kvalitativní studie.

Randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) je široce uznávána jako „zlatý standard“ při hodnocení klinických intervencí. Nábor je však často problematický, což má vážné důsledky pro odhalení důležitých rozdílů v léčbě, zobecnění výsledků výzkumu na jiné populace pacientů a náklady. Nedávný přezkum ukázal, že méně než třetina studií ve Spojeném království získala požadovanou velikost vzorku v původně stanoveném časovém rámci a přibližně jedna třetina vyžadovala prodloužené období náboru. Nábor a udržení účastníků je zvláště problematické ve výzkumu kritické péče, jehož zdůvodnění je v současnosti špatně definováno.

Přehled existující literatury o překážkách účasti na výzkumu naznačuje, že existuje nespočet metodologických/studijně specifických, organizačních a klinických problémů. Účelem této průzkumné kvalitativní studie, provedené jako součást pracovního programu RELIEVE, je identifikovat a řešit vnímané překážky náboru mezi klinickými lékaři před rozsáhlejší definitivní studií.

Cíle této studie jsou

• Prozkoumat zkušenosti lékařů s klinickou nejistotou ve vztahu k existujícím pokynům (jako výchozí pro klinické rozhodování) a ve vztahu k náboru a dodržování protokolu studie.
• Prozkoumat znalosti a pohledy lékařů na existující důkazy a pokyny ve vztahu k praxi krevní transfuze
• Prozkoumat praxi lékařů ve vztahu k existujícím důkazům a pokynům
• Prozkoumat předchozí pohledy lékařů na účast ve výzkumu se zvláštním ohledem na skupiny pacientů (např. pacientů s ischemickou chorobou srdeční) nebo klinickými scénáři (např. krvácivé příhody), které mohou vyvolat klinickou nejistotu ve vztahu k náboru, randomizaci nebo dodržování protokolu
• Prozkoumat následné zkušenosti lékařů s účastí ve studii s odkazem na dříve popsané obavy
• Vyvinout potenciální strategie pro lepší nábor a udržení účastníků studie.

Metody V každém ze 6 zúčastněných center provedeme kvalitativní polostrukturované rozhovory s lékaři. K účasti pozveme hlavního zkoušejícího na každém pracovišti, a abychom minimalizovali zkreslení výběru, pozveme k účasti druhého klinického lékaře s „nevlastním zájmem“ na studii. Účastníci budou pohovory jak před zahájením zkoušky, tak po jejím ukončení.

Fáze I: Před zahájením studie prozkoumáme (a) znalosti a pohled lékařů na existující důkazy a pokyny ve vztahu k praxi krevní transfuze (b) praxi lékařů ve vztahu k existujícím důkazům a pokynům (c) pohledy lékařů na účast na výzkumu jako taková a d) názory lékařů na protokol studie ve vztahu ke skupinám pacientů nebo klinickým scénářům, které pravděpodobně vyvolají nejistotu, pokud jde o nábor, randomizaci nebo dodržování protokolu.

Fáze II: Po dokončení studie vyzveme tytéž lékaře, aby popsali své zkušenosti a vnímání účasti ve studii se zvláštním zřetelem na skupiny pacientů nebo klinické scénáře, ve kterých nábor, randomizace nebo dodržování protokolu vzbuzovaly obavy nebo nejistotu. Pomocí protokolů o screeningu, kazuistik a formulářů o nežádoucích příhodách, které na každém místě uchovávají specializované výzkumné sestry, prozkoumáme, kde to bude možné, důvody pro (a) odmítnutí vhodných pacientů lékařem a (b) nedodržení protokolu studie nebo c) stažení přijatých pacientů. Vyzveme lékaře, aby identifikovali potenciální strategie pro řešení těchto problémů.

Analýza

Přepsané rozhovory budou prozkoumány a zakódovány s ohledem na relevantní problémy pomocí softwaru CAQDAS (Computer Assisted Qualitative Data Analysis Software), konkrétně NVIVO8®. Pomocí tematické analýzy proto identifikujeme a vymezíme klíčové otázky, které nás znepokojují, jak vyjádřili kliničtí lékaři, v souvislosti s (a) náborem a udržením účastníků ve výzkumu kritické péče (b) náborem a udržením vhodných pacientů s odkazem na RELIEVE studijní protokol.

Výsledky

Identifikace „generických“, protokolově specifických a organizačních překážek náboru usnadní identifikaci klinicky a místně relevantních strategií k řešení těchto problémů před rozsáhlejší definitivní studií. S využitím jak existující literatury, tak jedinečných poznatků poskytnutých touto studií také vyvineme a zdokonalíme screeningový nástroj výzkumných bariér, který (a) bude použit k auditu náboru ve větší definitivní studii a (b) bude tvořit základ nástroj relevantní pro výzkum kritické péče jako takový.