Restriktive und liberale Transfusionsstrategien in der Intensivmedizin (RELIEVE)

Anämie ist eine häufige Komplikation kritischer Erkrankungen und 40-50 % aller Patienten auf Intensivstationen (ICUs) erhalten Bluttransfusionen. Trotz der wahrgenommenen Vorteile einer Korrektur der Anämie deuten jedoch zahlreiche nicht-randomisierte Kohortenstudien und eine Systemüberprüfung auf Zusammenhänge zwischen Bluttransfusionen und unerwünschten Behandlungsergebnissen hin. Die einzige große randomisierte kontrollierte Studie, die restriktive mit liberalen Transfusionsrichtlinien bei kritisch kranken Patienten vergleicht (die "TRICC-Studie"), deutete auf einen Trend zu einer höheren Moral nach 30 Tagen in der liberalen Transfusionsgruppe hin. Die TRICC-Studie liefert jedoch keine Informationen für die klinische Praxis in Bezug auf den Umgang mit Langzeitpatienten auf der Intensivstation. Außerdem, und das ist wichtig, enthielt das in der TRICC-Studie verwendete Blutprodukt weiße Blutkörperchen (nicht leukodepletiert), die mit unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht werden, während Blut im Vereinigten Königreich jetzt die weißen Blutkörperchen vor der Blutlagerung entfernt werden (leukodepletiert). Aufgrund der anhaltenden Ungewissheit verwenden viele Kliniker weiterhin höhere Hb-Transfusionsauslöser bei Langzeitpatienten auf der Intensivstation, und wir haben dies kürzlich in einer Umfrage unter 184 Intensivmedizinern bestätigt.

Diese Ungewissheit ist wichtig für Patienten, Ärzte und Blutspendedienste. Beispielsweise haben Patienten, die längere Aufenthalte auf der Intensivstation benötigen, lange Genesungszeiten, verbrauchen erhebliche Krankenhausressourcen und leiden viele Monate lang unter Symptomen wie Müdigkeit, Atemnot und reduzierter gesundheitsbezogener Lebensqualität (HRQoL). Es ist möglich, dass Bluttransfusionen einige dieser Probleme lindern könnten. Zudem ist Spenderblut knapp und in der Herstellung immer teurer. Da 40 % der Intensivpatienten Transfusionen erhalten und 8 % der schottischen Blutvorräte verwenden, könnte eine stärkere Evidenzbasis die Nutzung dieser wertvollen Ressource optimieren.

Eine systematische Übersichtsarbeit von Cochrane (mitverfasst von einem der Antragsteller, BMcL) stellte fest, dass die aktuelle Evidenz von der TRICC-Studie dominiert wurde, und kam zu dem Schluss, dass die „....Auswirkungen konservativer Transfusionsauslöser insbesondere auf den funktionellen Status, die Morbidität und die Mortalität bei Patienten mit Herzerkrankungen, müssen in weiteren großen klinischen Studien getestet werden“4. Weitere Studien sind eindeutig erforderlich, um die effektivste Transfusionspraxis bei kritisch kranken Patienten auf der Intensivstation zu bestimmen.

Wir haben ein umfangreiches Arbeitsprogramm abgeschlossen, um diese Studie zu informieren. Basierend auf diesen Daten haben wir eine Patientenpopulation identifiziert, bei der eine RCT viele Bereiche klinischer Ungewissheit ansprechen wird. Wir werden Langzeitpatienten auf der Intensivstation (höhere Krankheitsschwere; höhere Morbidität; schlechterer langfristiger Funktionsstatus; niedrige langfristige HRQoL; höhere Krankheitskosten) im Alter von ≥ 55 Jahren (hohe Inzidenz von IHD; weniger Gewissheit bezüglich der Sicherheit mit restriktiver Behandlung) untersuchen Ansatz in der TRICC-Studie). Die Behandlung wird länger andauern als die TRICC-Studie, möglicherweise einschließlich der Nachbehandlung auf der Intensivstation, da sich die Anämie nur langsam erholt.

Diese Studie ist eine Machbarkeitsstudie, die die Wirksamkeit einer "restriktiven" Bluttransfusionspolitik bei Langzeitpatienten auf der Intensivstation mit einer "liberaleren" Transfusionspolitik vergleicht, um das endgültige RCT-Design zu informieren. Es wurde entwickelt, um die folgenden Fragen zu beantworten

• Welcher Anteil geeigneter Patienten kann für die Studie rekrutiert werden?
• Welcher Unterschied in der mittleren Hb-Konzentration und der Erythrozyten-Exposition wird bei unserem Protokoll auftreten?
• Wie gut ist die Compliance mit unserem vorgeschlagenen Studienprotokoll?
• Welche Faktoren (falls vorhanden) schränken die Rekrutierung ein und führen zu Protokollverstößen?
• Wie sollte das aktuelle Protokoll für eine größere definitive Studie modifiziert werden?
• Gibt es starke entzündungsfördernde Signale oder andere Bedenken hinsichtlich der Patientensicherheit im Zusammenhang mit der großzügigen Anwendung von Erythrozyten?
• Wie soll die gesundheitsökonomische Evaluation in der Gesamtstudie erfolgen?

Diese Machbarkeitsbewertung umfasst drei Elemente:

1. Eine randomisierte Einzelblindstudie zum Vergleich von Patienten, die mit der restriktiven versus der liberalen Strategie behandelt wurden (Hauptstudie).

2. Ein Vergleich der zirkulierenden Plasmaspiegel entzündlicher Biomarker während der ersten 24 Stunden der Randomisierung bei Patienten, die mit der liberalen und restriktiven Strategie behandelt wurden.

3. Eine auf Interviews basierende qualitative Studie mit Klinikern, die Patienten in den Studieneinheiten behandeln.

1. Hauptstudium.

   Die allgemeine Hypothese für dieses Arbeitsprogramm ist, dass die großzügige Verwendung von Erythrozyten zur Korrektur von Anämie (HB-Transfusionsauslöser ≤ 90 g/l; Ziel-Hb-Bereich 91-110 g/l) die klinischen Ergebnisse im Vergleich zu einem restriktiven Transfusionsauslöser (Hb-Transfusionsauslöser ≤ 70 g/l; Hb-Zielbereich 71-90 g/l) bei anämischen kritisch kranken Patienten, die einen längeren Aufenthalt auf der Intensivstation (≥ 4 Tage) benötigen.

   Die Patienten werden auf einer 1:1-Basis randomisiert einer von zwei Transfusionsstrategien zugewiesen

   Gruppe 1 „Restriktive Erythrozyten-Transfusionsgruppe“:

   Die Patienten erhalten Erythrozyten-Einzeltransfusionen mit einem Transfusionsauslöser von ≤70 g/l mit einer Ziel-Hb-Konzentration von 71-90 g/l während des Interventionszeitraums.

   Gruppe 2 „Liberale Erythrozyten-Transfusionsgruppe“:

   Die Patienten erhalten RBC-Einzeltransfusionen mit einem Transfusionsauslöser von ≤90 g/l mit einem Zielwert von 91-110 g/l während der Intervention. Diese Patienten erhalten alle am Tag der Randomisierung eine Transfusion.

   Die Intervention dauert 14 Tage ab dem Zeitpunkt der Randomisierung oder bis zur Entlassung aus der Intensivstation, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Ziel ist es, dass alle überlebenden Patienten die randomisierte Intervention in jedem Fall für mindestens 14 Tage erhalten.

   Follow-up Die Komplikationsraten werden durch Überprüfung der Fallnotizen während der 60 Tage nach der Randomisierung ermittelt (nur Krankenhausaufenthalt).

   Die Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und im Krankenhaus wird aus der Patientenakte ermittelt

   Längerfristige Nachsorge von Patienten

   Die Patienten werden 60 und 180 Tage nach der Randomisierung kontaktiert. Zu diesen Zeitpunkten wird Folgendes bestimmt bzw. gemessen:

   • Überlebensstatus
   • Körperliche Behinderung anhand des Rivermead Mobility Index
   • HRQoL unter Verwendung des SF-12-Fragebogens
   • Gesundheitsökonomischer Fragebogen zur Ermittlung des Ressourcenverbrauchs im Gesundheitswesen (nur 180 Tage).

2. Biomarker-Studie.

   Das Ziel dieses Teils der Studie ist es zu untersuchen, ob ein entzündungsförderndes Signal mit einer Erythrozytentransfusion bei Intensivpatienten assoziiert ist. Eine Reihe von entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Markern wird zwischen den Patienten der restriktiven Gruppe, von denen erwartet wird, dass sie in den 24 Stunden nach der Randomisierung keine Erythrozyten erhalten, und der liberalen Gruppe, die alle während dieser Zeit mindestens eine Erythrozyteneinheit erhalten, verglichen die 24 Stunden nach der Randomisierung.

   Blutproben werden von Patienten wie folgt entnommen:

   Restriktive Gruppe: Eine Blutprobe wird nach der Randomisierung (Zeitpunkt null), zum Zeitpunkt null plus 6 Stunden und zum Zeitpunkt null plus 24 Stunden entnommen.

   Liberale Gruppe: Eine Blutprobe wird nach der Randomisierung und unmittelbar vor der RBC-Transfusion (Zeitpunkt null), zum Zeitpunkt null plus 6 Stunden und zum Zeitpunkt null plus 24 Stunden entnommen

   Jede Blutprobe hat ein Volumen von 10 ml (insgesamt 30 ml pro Patient). Plasmaproben werden am Ende der Studie chargenweise analysiert.

3. Qualitative Studie.

Die randomisierte kontrollierte Studie (RCT) ist weithin als „Goldstandard“ bei der Bewertung klinischer Interventionen anerkannt. Die Rekrutierung ist jedoch oft problematisch, mit schwerwiegenden Auswirkungen auf die Erkennung wichtiger Behandlungsunterschiede, die Verallgemeinerbarkeit von Forschungsergebnissen auf andere Patientenpopulationen und die Kosten. Eine kürzlich durchgeführte Überprüfung hat gezeigt, dass weniger als ein Drittel der britischen Studien die erforderliche Stichprobengröße innerhalb des ursprünglich festgelegten Zeitrahmens rekrutierte und etwa ein Drittel einen längeren Rekrutierungszeitraum erforderte. Die Rekrutierung und Bindung von Teilnehmern ist besonders problematisch in der Intensivpflegeforschung, deren Begründung derzeit nicht klar definiert ist.

Eine Überprüfung der vorhandenen Literatur zu Hindernissen für die Teilnahme an der Forschung legt nahe, dass eine Vielzahl methodischer/studienspezifischer, organisatorischer und klinikspezifischer Probleme bestehen. Der Zweck dieser explorativen qualitativen Studie, die als Teil des RELIEVE-Arbeitsprogramms durchgeführt wird, besteht darin, wahrgenommene Hindernisse für die Rekrutierung unter Klinikern vor einer größeren endgültigen Studie zu identifizieren und anzugehen.

Die Ziele dieser Studie sind

• Untersuchung der Erfahrungen von Klinikern mit klinischer Unsicherheit in Bezug auf bestehende Leitlinien (als Standard für die klinische Entscheidungsfindung) und in Bezug auf die Rekrutierung und Einhaltung des Studienprotokolls.
• Erforschung des Wissens und der Perspektiven von Ärzten zu bestehenden Beweisen und Richtlinien in Bezug auf die Bluttransfusionspraxis
• Untersuchung der Praxis von Klinikern in Bezug auf bestehende Evidenz und Leitlinien
• Untersuchung der bisherigen Perspektiven von Klinikern zur Forschungsbeteiligung unter besonderer Berücksichtigung von Patientengruppen (z. Patienten mit ischämischer Herzkrankheit) oder klinische Szenarien (z. Blutungsereignisse), die klinische Unsicherheit in Bezug auf Rekrutierung, Randomisierung oder Einhaltung des Protokolls hervorrufen könnten
• Um die späteren Erfahrungen der Kliniker mit der Studienteilnahme in Bezug auf die zuvor beschriebenen Bedenken zu untersuchen
• Entwicklung möglicher Strategien zur verbesserten Rekrutierung und Bindung von Studienteilnehmern.

Methoden Wir führen qualitative halbstrukturierte Interviews mit Klinikern in jedem der 6 teilnehmenden Zentren durch. Wir werden den leitenden Prüfarzt an jedem Standort zur Teilnahme einladen, und um Auswahlverzerrungen zu minimieren, werden wir einen zweiten Kliniker mit einem „nicht begründeten Interesse“ an der Studie zur Teilnahme einladen. Die Teilnehmer werden sowohl vor Beginn der Studie als auch nach Abschluss der Studie befragt.

Phase I: Vor Beginn der Studie werden wir (a) das Wissen und die Perspektiven der Kliniker zu bestehenden Beweisen und Richtlinien in Bezug auf die Bluttransfusionspraxis (b) die Praxis der Kliniker in Bezug auf bestehende Beweise und Richtlinien (c) die Perspektiven der Kliniker untersuchen Forschungsteilnahme an sich und (d) die Sichtweise der Kliniker auf das Studienprotokoll in Bezug auf Patientengruppen oder klinische Szenarien, die wahrscheinlich Unsicherheit in Bezug auf Rekrutierung, Randomisierung oder Einhaltung des Protokolls hervorrufen.

Phase II: Nach Abschluss der Studie werden wir dieselben Kliniker einladen, ihre Erfahrungen und Wahrnehmungen der Studienteilnahme zu beschreiben, mit besonderem Bezug auf Patientengruppen oder klinische Szenarien, in denen Rekrutierung, Randomisierung oder Einhaltung des Protokolls Bedenken oder Unsicherheit hervorriefen. Anhand der Screening-Protokolle, Fallberichte und Formulare zu unerwünschten Ereignissen, die an jedem Standort von den engagierten Forschungskrankenschwestern aufbewahrt werden, werden wir nach Möglichkeit die Gründe für (a) die Ablehnung geeigneter Patienten durch den Arzt und (b) die Nichteinhaltung des Studienprotokolls untersuchen oder (c) Rückzug rekrutierter Patienten. Wir werden Kliniker einladen, mögliche Strategien zur Lösung dieser Probleme zu identifizieren.

Analyse

Die transkribierten Interviews werden mit Hilfe von Computer Assisted Qualitative Data Analysis Software (CAQDAS), nämlich NVIVO8®, untersucht und auf relevante Probleme kodiert. Anhand einer thematischen Analyse werden wir daher von Klinikern geäußerte zentrale Bedenken in Bezug auf (a) die Rekrutierung und Bindung von Teilnehmern an der Intensivforschung (b) die Rekrutierung und Bindung geeigneter Patienten in Bezug auf die RELIEVE-Studienprotokoll.

Ergebnisse

Die Identifizierung „allgemeiner“, protokollspezifischer und organisatorischer Rekrutierungsbarrieren wird die Identifizierung klinisch und lokal relevanter Strategien erleichtern, um diese Probleme vor der größeren endgültigen Studie anzugehen. Unter Verwendung der vorhandenen Literatur und der einzigartigen Erkenntnisse dieser Studie werden wir auch ein Screening-Tool für Forschungsbarrieren entwickeln und verfeinern, das (a) zur Überprüfung der Rekrutierung in der größeren endgültigen Studie verwendet wird und (b) die Grundlage für a bildet relevantes Werkzeug für die Critical-Care-Forschung per se.