Strategie trasfusionali restrittive e liberali in terapia intensiva (RELIEVE)

L'anemia è una complicanza comune della malattia critica e il 40-50% di tutti i pazienti nelle unità di terapia intensiva (ICU) riceve trasfusioni di sangue. Tuttavia, nonostante i benefici percepiti della correzione dell'anemia, numerosi studi di coorte non randomizzati e una revisione del sistema suggeriscono associazioni tra trasfusioni di sangue ed esiti avversi del paziente. L'unico grande studio controllato randomizzato che confrontava le politiche trasfusionali restrittive con quelle liberali nei pazienti critici (lo "studio TRICC") ha suggerito una tendenza a una maggiore moralità a 30 giorni nel gruppo trasfusionale liberale. Tuttavia lo studio TRICC non informa la pratica clinica in merito a come gestire i pazienti in terapia intensiva di lunga degenza. Inoltre, e soprattutto, il prodotto sanguigno utilizzato nello studio TRICC conteneva globuli bianchi (non leucodepleti), che sono associati a eventi avversi, mentre nel sangue nel Regno Unito ora vengono rimossi i globuli bianchi prima della conservazione del sangue (leucodepleti). A causa della continua incertezza, molti medici continuano a utilizzare trigger trasfusionali di emoglobina più elevati nei pazienti in terapia intensiva a lungo termine e lo abbiamo confermato di recente in un sondaggio condotto su 184 medici in terapia intensiva.

Questa incertezza è importante per i pazienti, i medici e i servizi trasfusionali. Ad esempio, i pazienti che richiedono soggiorni più lunghi in terapia intensiva hanno lunghi tempi di recupero, utilizzano risorse ospedaliere significative e soffrono di sintomi come affaticamento, mancanza di respiro e ridotta qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) per molti mesi. È possibile che le trasfusioni di sangue possano alleviare alcuni di questi problemi. Inoltre, il sangue donato scarseggia ed è sempre più costoso da produrre. Poiché il 40% dei pazienti in terapia intensiva riceve trasfusioni e utilizza l'8% delle scorte di sangue scozzesi, una base di prove più solida potrebbe ottimizzare l'uso di questa preziosa risorsa.

Una revisione sistematica Cochrane (coautrice di uno dei richiedenti, BMcL) ha rilevato che le prove attuali erano dominate dallo studio TRICC e ha concluso che "... gli effetti della trasfusione conservativa si innescano sullo stato funzionale, sulla morbilità e sulla mortalità, in particolare nei pazienti con malattie cardiache, devono essere testati in ulteriori ampi studi clinici"4. Sono chiaramente necessari ulteriori studi per determinare la pratica trasfusionale più efficace nei pazienti critici in terapia intensiva.

Abbiamo completato un ampio programma di lavoro per informare questo studio. Sulla base di questi dati abbiamo identificato una popolazione di pazienti in cui un RCT affronterà molte aree di incertezza clinica. Studieremo i pazienti in terapia intensiva a lungo termine (maggiore gravità della malattia; maggiore morbilità; peggior stato funzionale a lungo termine; basso HRQoL a lungo termine; maggiori costi di malattia) di età ≥55 anni (alta incidenza di IHD; minore certezza riguardo alla sicurezza con terapia restrittiva). approccio nello studio TRICC). L'esposizione al trattamento durerà più a lungo rispetto allo studio TRICC, includendo potenzialmente l'assistenza post-terapia intensiva, perché l'anemia si riprende lentamente.

Questo studio è uno studio di fattibilità che confronta l'efficacia di una politica trasfusionale "restrittiva" nei pazienti in terapia intensiva di lunga degenza con una politica trasfusionale più "liberale" per informare il disegno RCT definitivo. È stato progettato per rispondere alle seguenti domande

• Quale percentuale di pazienti eleggibili può essere reclutata per lo studio?
• Quale differenza nella concentrazione media di Hb e nell'esposizione ai globuli rossi si verificherà con il nostro protocollo?
• Quanto è buona la conformità con il nostro protocollo di studio proposto?
• Quali fattori (se ce ne sono) limitano il reclutamento e provocano violazioni del protocollo?
• Come dovrebbe essere modificato l'attuale protocollo per uno studio definitivo più ampio?
• Ci sono forti segnali pro-infiammatori o altri problemi di sicurezza del paziente associati all'uso liberale di globuli rossi?
• Come dovrebbe essere intrapresa la valutazione economica sanitaria nella sperimentazione completa?

Questa valutazione di fattibilità comprende tre elementi:

1. Uno studio randomizzato in singolo cieco che ha confrontato i pazienti gestiti con la strategia restrittiva rispetto a quella liberale (studio principale).

2. Un confronto dei livelli plasmatici circolanti di biomarcatori infiammatori durante le prime 24 ore di randomizzazione in pazienti gestiti con la strategia liberale e restrittiva.

3. Uno studio qualitativo basato su interviste con i medici che gestiscono i pazienti nelle unità di studio.

1. Studio principale.

   L'ipotesi generale per questo programma di lavoro è che l'uso liberale dei globuli rossi per correggere l'anemia (trigger trasfusionale HB ≤90 g/L; target Hb range 91-110 g/L) migliori gli esiti clinici rispetto a un trigger trasfusionale restrittivo (trigger trasfusionale Hb ≤ 70 g/L; target Hb range 71-90 g/L) in pazienti critici anemici che richiedono una degenza prolungata in terapia intensiva (≥4 giorni).

   I pazienti saranno randomizzati a una delle due strategie trasfusionali su base 1:1

   Gruppo 1 "Gruppo di trasfusione di globuli rossi restrittivo":

   I pazienti riceveranno trasfusioni di RBC a unità singola con un trigger trasfusionale di ≤70 g/L con una concentrazione target di Hb di 71-90 g/L durante il periodo di intervento.

   Gruppo 2 "Gruppo di trasfusione di RBC liberale":

   I pazienti riceveranno trasfusioni di RBC a unità singola con un trigger trasfusionale di ≤90 g/L con un target di 91-110 g/L durante l'intervento. Questi pazienti riceveranno tutti una trasfusione il giorno della randomizzazione.

   L'intervento durerà per 14 giorni dal momento della randomizzazione o fino alla dimissione dall'unità di terapia intensiva, a seconda di quale sia il periodo più lungo. L'obiettivo è che tutti i pazienti sopravvissuti ricevano l'intervento randomizzato per almeno 14 giorni in tutti i casi.

   Follow-up I tassi di complicanze saranno accertati dalla revisione della nota del caso durante i 60 giorni successivi alla randomizzazione (solo degenza ospedaliera).

   La durata della loro permanenza in terapia intensiva e in ospedale sarà accertata dalle cartelle cliniche dei pazienti

   Follow-up a lungo termine dei pazienti

   I pazienti saranno contattati a 60 e 180 giorni dopo la randomizzazione. In questi punti temporali sarà determinato o misurato quanto segue:

   • Stato di sopravvivenza
   • Disabilità fisica utilizzando il Rivermead Mobility Index
   • HRQoL utilizzando il questionario SF-12
   • Questionario economico sanitario per determinare l'utilizzo delle risorse sanitarie (solo 180 giorni).

2. Studio sui biomarcatori.

   Lo scopo di questa parte dello studio è esplorare se un segnale pro-infiammatorio è associato alla trasfusione di globuli rossi nei pazienti in terapia intensiva. Verrà confrontata una gamma di marcatori pro e anti-infiammatori tra i pazienti che entrano nel gruppo restrittivo, che non dovrebbero ricevere RBC durante le 24 ore successive alla randomizzazione, e il gruppo liberale, che riceverà tutti almeno un'unità di RBC durante le 24 ore successive alla randomizzazione.

   I campioni di sangue saranno raccolti dai pazienti come segue:

   Gruppo restrittivo: verrà prelevato un campione di sangue dopo la randomizzazione (tempo zero), al tempo zero più 6 ore e al tempo zero più 24 ore.

   Gruppo liberale: verrà prelevato un campione di sangue dopo la randomizzazione e immediatamente prima della trasfusione di globuli rossi (tempo zero), al tempo zero più 6 ore e al tempo zero più 24 ore

   Ogni campione di sangue avrà un volume di 10 ml (totale 30 ml per paziente). I campioni di plasma saranno analizzati in lotti alla fine dello studio.

3. Studio qualitativo.

Lo studio controllato randomizzato (RCT) è ampiamente riconosciuto come il "gold standard" nella valutazione degli interventi clinici. Il reclutamento, tuttavia, è spesso problematico, con gravi implicazioni per l'individuazione di importanti differenze di trattamento, la generalizzabilità dei risultati della ricerca ad altre popolazioni di pazienti e il costo. Una recente revisione ha dimostrato che meno di un terzo degli studi del Regno Unito ha reclutato la dimensione del campione richiesta entro il periodo di tempo originariamente specificato e circa un terzo ha richiesto un periodo di reclutamento prolungato. Il reclutamento e il mantenimento dei partecipanti è particolarmente problematico nella ricerca in terapia intensiva, la cui logica è attualmente mal definita.

La revisione della letteratura esistente sugli ostacoli alla partecipazione alla ricerca suggerisce che esistono una miriade di problemi metodologici/specifici dello studio, organizzativi e clinici specifici. Lo scopo di questo studio qualitativo esplorativo, intrapreso come parte del programma di lavoro RELIEVE, è identificare e affrontare gli ostacoli percepiti al reclutamento tra i medici prima di una sperimentazione definitiva più ampia.

Gli scopi di questo studio sono

• Esplorare le esperienze di incertezza clinica dei medici in relazione alle linee guida esistenti (come impostazione predefinita per il processo decisionale clinico) e in relazione al reclutamento e al rispetto del protocollo di studio.
• Esplorare la conoscenza e le prospettive dei medici sulle prove e le linee guida esistenti in relazione alla pratica delle trasfusioni di sangue
• Esplorare la pratica dei clinici in relazione alle prove e alle linee guida esistenti
• Esplorare le precedenti prospettive dei medici sulla partecipazione alla ricerca con particolare riferimento ai gruppi di pazienti (ad es. pazienti con cardiopatia ischemica) o scenari clinici (ad es. eventi di sanguinamento) che potrebbero suscitare incertezza clinica in relazione al reclutamento, alla randomizzazione o alla conformità al protocollo
• Esplorare le successive esperienze di partecipazione alla sperimentazione dei medici con riferimento alle preoccupazioni precedentemente descritte
• Sviluppare potenziali strategie per migliorare il reclutamento e il mantenimento dei partecipanti allo studio.

Metodi Condurremo interviste semi-strutturate qualitative con i clinici in ciascuno dei 6 centri partecipanti. Inviteremo a partecipare il ricercatore principale in ciascun centro e, al fine di ridurre al minimo i bias di selezione, inviteremo a partecipare un secondo medico con un "interesse non acquisito" nello studio. I partecipanti saranno intervistati sia prima dell'inizio del processo che dopo il completamento del processo.

Fase I: prima dell'inizio dello studio, esploreremo (a) le conoscenze e le prospettive dei medici sulle prove e le linee guida esistenti in relazione alla pratica trasfusionale (b) la pratica dei medici in relazione alle prove e alle linee guida esistenti (c) le prospettive dei medici su partecipazione alla ricerca di per sé e (d) prospettive dei medici sul protocollo di studio in relazione a gruppi di pazienti o scenari clinici che possono suscitare incertezza in termini di reclutamento, randomizzazione o aderenza al protocollo.

Fase II: dopo il completamento dello studio, inviteremo gli stessi medici a descrivere le loro esperienze e percezioni sulla partecipazione allo studio, con particolare riferimento a gruppi di pazienti o scenari clinici in cui il reclutamento, la randomizzazione o l'adesione al protocollo hanno suscitato preoccupazione o incertezza. Utilizzando i registri di screening, i casi clinici e i moduli degli eventi avversi conservati in ciascun centro dagli infermieri di ricerca dedicati, esploreremo, ove possibile, il razionale per (a) il rifiuto del medico dei pazienti idonei e (b) la non conformità con il protocollo di studio o (c) ritiro dei pazienti reclutati. Inviteremo i medici a identificare potenziali strategie per affrontare questi problemi.

Analisi

Le interviste trascritte saranno esaminate e codificate per questioni rilevanti utilizzando il software CAQDAS (Computer Assisted Qualitative Data Analysis Software), vale a dire NVIVO8®. Utilizzando l'analisi tematica, identificheremo quindi e delineeremo le questioni chiave di preoccupazione, come espresso dai medici, in relazione a (a) il reclutamento e il mantenimento dei partecipanti alla ricerca in terapia intensiva (b) il reclutamento e il mantenimento dei pazienti idonei con riferimento al Protocollo di studio RELIEVE.

Risultati

L'identificazione di barriere "generiche", specifiche del protocollo e organizzative al reclutamento faciliterà l'identificazione di strategie clinicamente e localmente rilevanti per affrontare questi problemi prima dello studio definitivo più ampio. Utilizzando sia la letteratura esistente che le intuizioni uniche fornite da questo studio, svilupperemo e perfezioneremo anche uno strumento di screening delle barriere di ricerca che (a) sarà utilizzato per verificare il reclutamento nello studio definitivo più ampio e (b) costituirà la base di un strumento rilevante per la ricerca in terapia intensiva di per sé.