Restrykcyjne i liberalne strategie transfuzyjne w intensywnej terapii (RELIEVE)

Niedokrwistość jest częstym powikłaniem poważnych chorób, a 40-50% wszystkich pacjentów na oddziałach intensywnej terapii (OIOM) otrzymuje transfuzje krwi. Jednak pomimo dostrzeganych korzyści z korygowania niedokrwistości, liczne nierandomizowane badania kohortowe i przegląd systemowy sugerują związek między transfuzjami krwi a niepożądanymi wynikami pacjentów. Jedyne duże randomizowane badanie kontrolne porównujące restrykcyjną i liberalną politykę transfuzji u pacjentów w stanie krytycznym („badanie TRICC”) sugerowało tendencję do większej moralności po 30 dniach w grupie liberalnej transfuzji. Jednak badanie TRICC nie informuje praktyki klinicznej o tym, jak postępować z pacjentami długo przebywającymi na OIOM-ie. Ponadto, co ważne, produkt krwiopochodny użyty w badaniu TRICC zawierał białe krwinki (nieleukodeplenione), które są związane ze zdarzeniami niepożądanymi, podczas gdy krew w Wielkiej Brytanii ma obecnie usunięte krwinki białe przed przechowywaniem krwi (leukodepletowane). Ze względu na utrzymującą się niepewność wielu klinicystów nadal stosuje wyższe wyzwalacze transfuzji Hb u pacjentów długoterminowych na OIOM i potwierdziliśmy to niedawno w ankiecie przeprowadzonej wśród 184 klinicystów OIOM.

Ta niepewność jest ważna dla pacjentów, lekarzy i służb krwiodawstwa. Na przykład pacjenci, którzy wymagają dłuższego pobytu na OIT, mają długi czas rekonwalescencji, zużywają znaczne zasoby szpitalne i przez wiele miesięcy cierpią na takie objawy, jak zmęczenie, duszność i obniżona jakość życia związana ze zdrowiem (HRQoL). Możliwe, że transfuzje krwi mogłyby złagodzić niektóre z tych problemów. Ponadto brakuje krwi od dawców, a jej produkcja jest coraz droższa. Ponieważ 40% pacjentów OIOM otrzymuje transfuzje i wykorzystuje 8% szkockich zapasów krwi, mocniejsza baza dowodowa mogłaby zoptymalizować wykorzystanie tego cennego zasobu.

W przeglądzie systematycznym Cochrane (którego współautorem jest jeden z wnioskodawców, BMcL) zauważono, że obecne dowody były zdominowane przez badanie TRICC i stwierdzono, że „… skutki konserwatywnej transfuzji wyzwalają stan funkcjonalny, zachorowalność i śmiertelność, szczególnie u pacjentów z chorobami serca, należy przetestować w dalszych dużych badaniach klinicznych”4. Zdecydowanie wymagane są dalsze badania w celu określenia najskuteczniejszej praktyki transfuzji u krytycznie chorych pacjentów OIOM.

Zakończyliśmy szeroko zakrojony program pracy, aby dostarczyć informacji do tego badania. Na podstawie tych danych zidentyfikowaliśmy populację pacjentów, u których badanie RCT obejmie wiele obszarów niepewności klinicznej. Będziemy badać długoterminowych pacjentów OIOM (większy stopień ciężkości choroby; wyższa zachorowalność; gorszy długoterminowy stan funkcjonalny; niska długoterminowa HRQoL; większe koszty choroby), którzy są w wieku ≥55 lat (wysoka zachorowalność na IHD; mniejsza pewność co do bezpieczeństwa z restrykcyjnymi podejście w badaniu TRICC). Ekspozycja na leczenie będzie trwała dłużej niż w badaniu TRICC, potencjalnie obejmując opiekę po OIOM-ie, ponieważ niedokrwistość ustępuje powoli.

Niniejsze badanie jest studium wykonalności porównującym skuteczność „restrykcyjnej” polityki transfuzji krwi u pacjentów długoterminowych przebywających na OIT z bardziej „liberalną” polityką transfuzji w celu uzyskania informacji o ostatecznym projekcie RCT. Został zaprojektowany, aby odpowiedzieć na następujące pytania

• Jaki odsetek kwalifikujących się pacjentów można zrekrutować do badania?
• Jaka różnica w średnim stężeniu Hb i ekspozycji na erytrocyty wystąpi w przypadku naszego protokołu?
• Jak dobra jest zgodność z proponowanym przez nas protokołem badania?
• Jakie czynniki (jeśli występują) ograniczają rekrutację i powodują naruszenia protokołu?
• W jaki sposób należy zmodyfikować obecny protokół w celu przeprowadzenia ostatecznego badania na większą skalę?
• Czy są jakieś silne sygnały prozapalne lub inne obawy związane z bezpieczeństwem pacjentów związane z liberalnym stosowaniem krwinek czerwonych?
• Jak należy przeprowadzić ocenę ekonomiczną zdrowia w pełnym badaniu?

Ta ocena wykonalności obejmuje trzy elementy:

1. Pojedyncze ślepe, randomizowane badanie porównujące pacjentów leczonych według strategii restrykcyjnej i liberalnej (badanie główne).

2. Porównanie stężeń biomarkerów stanu zapalnego w osoczu w ciągu pierwszych 24 godzin randomizacji u pacjentów leczonych według strategii liberalnej i restrykcyjnej.

3. Badanie jakościowe oparte na wywiadach z klinicystami prowadzącymi pacjentów w jednostkach badawczych.

1. Studium główne.

   Ogólna hipoteza tego programu pracy jest taka, że ​​liberalne stosowanie krwinek czerwonych w celu skorygowania niedokrwistości (czynnik wyzwalający transfuzję HB ≤90 g/l; docelowy zakres Hb 91-110 g/l) poprawia wyniki kliniczne w porównaniu z restrykcyjnym wyzwalaczem transfuzji (czynnik wyzwalający transfuzję Hb ≤ 70 g/l; docelowy zakres Hb 71-90 g/l) u pacjentów z niedokrwistością w stanie krytycznym wymagających przedłużonego pobytu na OIT (≥4 dni).

   Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch strategii transfuzji w stosunku 1:1

   Grupa 1 „Grupa restrykcyjnej transfuzji krwinek czerwonych”:

   W okresie interwencji pacjenci będą otrzymywać transfuzje pojedynczych jednostek krwinek czerwonych z wyzwalaczem transfuzji ≤70 g/l przy docelowym stężeniu Hb 71-90 g/l.

   Grupa 2 „Liberalna grupa transfuzyjna RBC”:

   Pacjenci otrzymają transfuzję pojedynczej jednostki krwinek czerwonych z wyzwalaczem transfuzji ≤90 g/l z docelowym poziomem 91-110 g/l podczas interwencji. Wszyscy ci pacjenci otrzymają transfuzję w dniu randomizacji.

   Interwencja potrwa 14 dni od momentu randomizacji lub do wypisu z oddziału intensywnej terapii, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Celem jest, aby wszyscy pacjenci, którzy przeżyli, otrzymali randomizowaną interwencję przez co najmniej 14 dni we wszystkich przypadkach.

   Kontynuacja Częstość powikłań zostanie ustalona na podstawie przeglądu dokumentacji przypadku w ciągu 60 dni po randomizacji (tylko pobyt w szpitalu).

   Długość pobytu na OIT iw szpitalu zostanie ustalona na podstawie dokumentacji pacjenta

   Dłuższa obserwacja pacjentów

   Skontaktujemy się z pacjentami po 60 i 180 dniach od randomizacji. W tych punktach czasowych zostaną określone lub zmierzone:

   • Stan przetrwania
   • Niepełnosprawność fizyczna przy użyciu Rivermead Mobility Index
   • HRQoL za pomocą kwestionariusza SF-12
   • Kwestionariusz ekonomiczny zdrowia w celu określenia wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej (tylko 180 dni).

2. Badanie biomarkerów.

   Celem tej części badania jest zbadanie, czy sygnał prozapalny jest związany z transfuzją KKCz u pacjentów intensywnej terapii. Zakres markerów pro- i przeciwzapalnych zostanie porównany pomiędzy pacjentami włączonymi do grupy restrykcyjnej, od których nie oczekuje się otrzymania krwinek czerwonych w ciągu 24 godzin po randomizacji, a grupą liberalną, która otrzyma co najmniej jedną jednostkę RBC podczas 24 godziny po randomizacji.

   Próbki krwi będą pobierane od pacjentów w następujący sposób:

   Grupa restrykcyjna: Próbka krwi zostanie pobrana po randomizacji (czas zero), w czasie zero plus 6 godzin i w czasie zero plus 24 godziny.

   Grupa liberalna: Próbka krwi zostanie pobrana po randomizacji i bezpośrednio przed transfuzją krwinek czerwonych (czas zero), w czasie zero plus 6 godzin i w czasie zero plus 24 godziny

   Każda próbka krwi będzie miała objętość 10 ml (łącznie 30 ml na pacjenta). Próbki osocza będą analizowane partiami na końcu badania.

3. Badanie jakościowe.

Randomizowane badanie kontrolowane (RCT) jest powszechnie uznawane za „złoty standard” w ocenie interwencji klinicznych. Rekrutacja jest jednak często problematyczna i ma poważne implikacje dla wykrycia istotnych różnic w leczeniu, możliwości uogólnienia wyników badań na inne populacje pacjentów i kosztów. Niedawny przegląd wykazał, że mniej niż jedna trzecia badań w Wielkiej Brytanii obejmowała wymaganą wielkość próby w pierwotnie określonych ramach czasowych, a około jedna trzecia wymagała dłuższego okresu rekrutacji. Rekrutacja i zatrzymanie uczestników jest szczególnie problematyczne w badaniach nad intensywną opieką, których uzasadnienie jest obecnie źle zdefiniowane.

Przegląd istniejącej literatury na temat barier w uczestnictwie w badaniach sugeruje, że istnieje niezliczona ilość problemów metodologicznych/specyficznych dla badań, organizacyjnych i klinicystów. Celem tego eksploracyjnego badania jakościowego, podjętego w ramach programu pracy RELIEVE, jest zidentyfikowanie i zajęcie się postrzeganymi barierami w rekrutacji wśród klinicystów przed szerszym ostatecznym badaniem.

Celem tego badania jest

• Zbadanie doświadczeń klinicystów związanych z niepewnością kliniczną w odniesieniu do istniejących wytycznych (jako domyślnego przy podejmowaniu decyzji klinicznych) oraz w odniesieniu do rekrutacji i zgodności z protokołem badania.
• Zbadanie wiedzy klinicystów i perspektyw na temat istniejących dowodów i wytycznych dotyczących praktyki transfuzji krwi
• Zbadanie praktyki klinicystów w odniesieniu do istniejących dowodów i wytycznych
• Aby zbadać wcześniejsze perspektywy klinicystów na temat udziału w badaniach, ze szczególnym uwzględnieniem grup pacjentów (np. pacjentów z chorobą niedokrwienną serca) lub scenariuszy klinicznych (np. krwawienia), które mogą wywołać niepewność kliniczną w odniesieniu do rekrutacji, randomizacji lub zgodności z protokołem
• Zbadanie późniejszych doświadczeń klinicystów związanych z udziałem w badaniu w odniesieniu do wcześniej opisanych obaw
• Opracowanie potencjalnych strategii lepszej rekrutacji i zatrzymania uczestników badania.

Metody Przeprowadzimy jakościowe częściowo ustrukturyzowane wywiady z klinicystami w każdym z 6 uczestniczących ośrodków. Do udziału w badaniu zaprosimy głównego badacza w każdym ośrodku, aw celu zminimalizowania błędu selekcji zaprosimy do udziału w badaniu drugiego klinicystę „niezainteresowanego”. Uczestnicy zostaną przesłuchani zarówno przed rozpoczęciem badania, jak i po jego zakończeniu.

Faza I: Przed rozpoczęciem badania zbadamy (a) wiedzę i punkt widzenia klinicystów na temat istniejących dowodów i wytycznych dotyczących praktyki transfuzji krwi (b) praktykę klinicystów w odniesieniu do istniejących dowodów i wytycznych (c) punkt widzenia klinicystów na temat uczestnictwo w badaniu jako takie oraz (d) perspektywy klinicystów na temat protokołu badania w odniesieniu do grup pacjentów lub scenariuszy klinicznych, które mogą wywołać niepewność co do rekrutacji, randomizacji lub przestrzegania protokołu.

Faza II: Po zakończeniu badania poprosimy tych samych klinicystów o opisanie ich doświadczeń i postrzegania udziału w badaniu, ze szczególnym odniesieniem do grup pacjentów lub scenariuszy klinicznych, w których rekrutacja, randomizacja lub przestrzeganie protokołu wzbudziły obawy lub niepewność. Korzystając z dzienników badań przesiewowych, raportów przypadków i formularzy zdarzeń niepożądanych przechowywanych w każdym ośrodku przez wyznaczone pielęgniarki badawcze, zbadamy, w miarę możliwości, uzasadnienie (a) odmowy lekarza kwalifikującego się pacjenta i (b) niezgodności z protokołem badania lub (c) wycofanie rekrutowanych pacjentów. Zaprosimy klinicystów do zidentyfikowania potencjalnych strategii rozwiązania tych problemów.

Analiza

Przepisane wywiady zostaną zbadane i zakodowane pod kątem istotnych kwestii przy użyciu oprogramowania do komputerowej analizy danych jakościowych (CAQDAS), czyli NVIVO8®. Korzystając z analizy tematycznej, zidentyfikujemy zatem i nakreślimy kluczowe kwestie budzące niepokój, wyrażone przez klinicystów, w związku z (a) rekrutacją i zatrzymaniem uczestników badań w zakresie intensywnej opieki (b) rekrutacją i zatrzymaniem kwalifikujących się pacjentów w odniesieniu do RELIEVE protokół badania.

Wyniki

Identyfikacja „ogólnych”, specyficznych dla protokołu i organizacyjnych barier w rekrutacji ułatwi identyfikację klinicznie i lokalnie istotnych strategii w celu rozwiązania tych problemów przed szerszym ostatecznym badaniem. Korzystając zarówno z istniejącej literatury, jak i unikalnych spostrzeżeń uzyskanych w ramach tego badania, opracujemy i udoskonalimy narzędzie do przeszukiwania barier badawczych, które (a) zostanie użyte do audytu rekrutacji w szerszym badaniu ostatecznym oraz (b) będzie stanowić podstawę do narzędzie istotne dla badań nad krytyczną opieką per se.