Estrategias de transfusión restrictivas y liberales en cuidados intensivos (RELIEVE)

La anemia es una complicación común de la enfermedad crítica y el 40-50% de todos los pacientes en unidades de cuidados intensivos (UCI) reciben transfusiones de sangre. Sin embargo, a pesar de los beneficios percibidos de corregir la anemia, numerosos estudios de cohortes no aleatorios y una revisión del sistema sugieren asociaciones entre las transfusiones de sangre y los resultados adversos de los pacientes. El único ensayo controlado aleatorizado grande que comparó las políticas de transfusión restrictivas con liberales en pacientes en estado crítico (el "estudio TRICC") sugirió una tendencia a una mayor moralidad a los 30 días en el grupo de transfusión liberal. Sin embargo, el estudio TRICC no informa la práctica clínica con respecto a cómo manejar a los pacientes de UCI de larga estancia. Además, y lo que es más importante, el producto sanguíneo utilizado en el estudio TRICC contenía glóbulos blancos (sin leucodepleción), que están asociados con eventos adversos, mientras que en la sangre del Reino Unido ahora se extraen los glóbulos blancos antes del almacenamiento de la sangre (leucodepleción). Debido a la continua incertidumbre, muchos médicos continúan usando desencadenantes de transfusión de Hb más altos en pacientes de UCI a largo plazo y lo confirmamos recientemente en una encuesta de 184 médicos de UCI.

Esta incertidumbre es importante para los pacientes, los médicos y los servicios de sangre. Por ejemplo, los pacientes que requieren estadías más prolongadas en la UCI tienen tiempos de recuperación prolongados, utilizan recursos hospitalarios significativos y sufren síntomas como fatiga, dificultad para respirar y calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) reducida durante muchos meses. Es posible que las transfusiones de sangre puedan aliviar algunos de estos problemas. Además, la sangre donada escasea y su producción es cada vez más cara. Dado que el 40 % de los pacientes de la UCI reciben transfusiones y utilizan el 8 % de las reservas de sangre escocesas, una base de pruebas más sólida podría optimizar el uso de este preciado recurso.

Una revisión sistemática Cochrane (en coautoría con uno de los solicitantes, BMcL) señaló que la evidencia actual estaba dominada por el ensayo TRICC y concluyó que los "....efectos de los desencadenantes de transfusiones conservadoras sobre el estado funcional, la morbilidad y la mortalidad, particularmente en pacientes con enfermedades cardíacas, deben probarse en más ensayos clínicos grandes"4. Claramente se requieren más estudios para determinar la práctica de transfusión más efectiva en pacientes críticos de la UCI.

Hemos completado un extenso programa de trabajo para informar este estudio. Sobre la base de estos datos, hemos identificado una población de pacientes en la que un ECA abordará muchas áreas de incertidumbre clínica. Estudiaremos a los pacientes de UCI de mayor duración (mayor gravedad de la enfermedad; mayor morbilidad; peor estado funcional a largo plazo; baja CVRS a largo plazo; mayores costos de enfermedad) con edad ≥ 55 años (alta incidencia de CI; menor certeza sobre la seguridad con medidas restrictivas). enfoque en el ensayo TRICC). La exposición al tratamiento durará más que el ensayo TRICC, lo que podría incluir la atención posterior a la UCI, porque la anemia se recupera lentamente.

Este estudio es un estudio de factibilidad que compara la efectividad de una política de transfusión de sangre "restrictiva" en pacientes de UCI de estadía prolongada con una política de transfusión más "liberal" para informar el diseño definitivo de ECA. Ha sido diseñado para responder a las siguientes preguntas.

• ¿Qué proporción de pacientes elegibles pueden ser reclutados para el estudio?
• ¿Qué diferencia en la concentración media de Hb y la exposición de glóbulos rojos ocurrirá con nuestro protocolo?
• ¿Qué tan bueno es el cumplimiento de nuestro protocolo de estudio propuesto?
• ¿Qué factores (si los hay) limitan el reclutamiento y resultan en violaciones del protocolo?
• ¿Cómo se debe modificar el protocolo actual para un ensayo definitivo más grande?
• ¿Existen fuertes señales proinflamatorias u otros problemas de seguridad del paciente asociados con el uso liberal de glóbulos rojos?
• ¿Cómo se debe realizar la evaluación económica de la salud en el ensayo completo?

Esta evaluación de factibilidad incluye tres elementos:

1. Un ensayo aleatorizado simple ciego que comparó pacientes tratados con la estrategia restrictiva frente a la liberal (estudio principal).

2. Una comparación de los niveles plasmáticos circulantes de biomarcadores inflamatorios durante las primeras 24 horas de la aleatorización en pacientes tratados con la estrategia liberal y restrictiva.

3. Un estudio cualitativo basado en entrevistas con médicos que manejan pacientes en las unidades de estudio.

1. Estudio Principal.

   La hipótesis general de este programa de trabajo es que el uso liberal de glóbulos rojos para corregir la anemia (desencadenante de transfusión de HB ≤ 90 g/L; rango objetivo de Hb 91-110 g/L) mejora los resultados clínicos en comparación con un desencadenante de transfusión restrictivo (desencadenante de transfusión de Hb ≤ 70 g/L; rango objetivo de Hb 71-90 g/L) en pacientes anémicos en estado crítico que requieren una estancia prolongada en la UCI (≥4 días).

   Los pacientes serán aleatorizados a una de las dos estrategias de transfusión en una proporción de 1:1

   Grupo 1 "Grupo de transfusión de glóbulos rojos restrictivos":

   Los pacientes recibirán transfusiones de una sola unidad de glóbulos rojos con un desencadenante de transfusión de ≤70 g/L con una concentración de Hb objetivo de 71-90 g/L durante el período de intervención.

   Grupo 2 "Grupo de transfusión de glóbulos rojos liberales":

   Los pacientes recibirán transfusiones de una sola unidad de glóbulos rojos con un desencadenante de transfusión de ≤90 g/L con un objetivo de 91-110 g/L durante la intervención. Todos estos pacientes recibirán una transfusión el día de la aleatorización.

   La intervención tendrá una duración de 14 días desde el momento de la aleatorización o hasta el alta de la unidad de cuidados intensivos, lo que sea más largo. El objetivo es que todos los pacientes supervivientes reciban la intervención aleatoria durante al menos 14 días en todos los casos.

   Seguimiento Las tasas de complicaciones se determinarán mediante la revisión de la nota del caso durante los 60 días posteriores a la aleatorización (solo estadía en el hospital).

   La duración de su estadía en la UCI y en el hospital se determinará a partir de los registros del paciente.

   Seguimiento a largo plazo de los pacientes

   Se contactará a los pacientes a los 60 y 180 días después de la aleatorización. En estos puntos de tiempo se determinará o medirá lo siguiente:

   • Estado de supervivencia
   • Discapacidad física utilizando el índice de movilidad de Rivermead
   • CVRS mediante el cuestionario SF-12
   • Cuestionario de economía sanitaria para determinar el uso de recursos sanitarios (solo 180 días).

2. Estudio de biomarcadores.

   El objetivo de esta parte del estudio es explorar si una señal proinflamatoria está asociada con la transfusión de glóbulos rojos en pacientes de cuidados intensivos. Se comparará una variedad de marcadores proinflamatorios y antiinflamatorios entre los pacientes que ingresan en el grupo restrictivo, que no se espera que reciban glóbulos rojos durante las 24 horas posteriores a la aleatorización, y el grupo liberal, que recibirá al menos una unidad de glóbulos rojos durante las 24 horas siguientes a la aleatorización.

   Las muestras de sangre se recolectarán de los pacientes de la siguiente manera:

   Grupo restrictivo: se extraerá una muestra de sangre después de la aleatorización (tiempo cero), en el tiempo cero más 6 horas y en el tiempo cero más 24 horas.

   Grupo liberal: se extraerá una muestra de sangre después de la aleatorización e inmediatamente antes de la transfusión de glóbulos rojos (tiempo cero), en el tiempo cero más 6 horas y en el tiempo cero más 24 horas

   Cada muestra de sangre tendrá un volumen de 10 ml (un total de 30 ml por paciente). Las muestras de plasma se analizarán por lotes al final del estudio.

3. Estudio cualitativo.

El ensayo controlado aleatorio (ECA) es ampliamente reconocido como el "estándar de oro" en la evaluación de intervenciones clínicas. El reclutamiento, sin embargo, a menudo es problemático, con serias implicaciones para la detección de diferencias importantes en el tratamiento, la generalización de los hallazgos de la investigación a otras poblaciones de pacientes y el costo. Una revisión reciente demostró que menos de un tercio de los estudios del Reino Unido reclutaron el tamaño de muestra requerido dentro del plazo especificado originalmente, y aproximadamente un tercio requirió un período de reclutamiento prolongado. El reclutamiento y la retención de participantes es particularmente problemático en la investigación de cuidados intensivos, cuya justificación actualmente no está bien definida.

La revisión de la literatura existente sobre las barreras a la participación en la investigación sugiere que existe una miríada de problemas metodológicos/específicos del estudio, organizacionales y clínicos. El propósito de este estudio cualitativo exploratorio, realizado como parte del programa de trabajo RELIEVE, es identificar y abordar las barreras percibidas para el reclutamiento entre los médicos antes de un ensayo definitivo más amplio.

Los objetivos de este estudio son

• Explorar las experiencias de los médicos sobre la incertidumbre clínica en relación con la orientación existente (como opción predeterminada para la toma de decisiones clínicas) y en relación con el reclutamiento y el cumplimiento del protocolo del estudio.
• Explorar el conocimiento y las perspectivas de los médicos sobre la evidencia y las pautas existentes en relación con la práctica de transfusiones de sangre.
• Explorar la práctica de los médicos en relación con la evidencia y las guías existentes
• Explorar las perspectivas previas de los médicos sobre la participación en la investigación con especial referencia a los grupos de pacientes (p. pacientes con cardiopatía isquémica) o escenarios clínicos (p. eventos hemorrágicos) que podrían provocar incertidumbre clínica en relación con el reclutamiento, la aleatorización o el cumplimiento del protocolo
• Explorar las experiencias posteriores de los médicos sobre la participación en el ensayo con referencia a las preocupaciones descritas anteriormente.
• Desarrollar estrategias potenciales para mejorar el reclutamiento y la retención de los participantes del estudio.

Métodos Llevaremos a cabo entrevistas cualitativas semiestructuradas con médicos en cada uno de los 6 centros participantes. Invitaremos al investigador principal de cada sitio a participar y, para minimizar el sesgo de selección, invitaremos a participar a un segundo médico con un "interés no creado" en el estudio. Los participantes serán entrevistados tanto antes del comienzo del ensayo como después de su finalización.

Fase I: antes del comienzo del estudio, exploraremos (a) el conocimiento y las perspectivas de los médicos sobre la evidencia y las pautas existentes en relación con la práctica de transfusión de sangre (b) la práctica de los médicos en relación con la evidencia y las pautas existentes (c) las perspectivas de los médicos sobre la participación en la investigación per se y (d) las perspectivas de los médicos sobre el protocolo del estudio en relación con los grupos de pacientes o escenarios clínicos que probablemente generen incertidumbre en términos de reclutamiento, asignación al azar o cumplimiento del protocolo.

Fase II: después de la finalización del estudio, invitaremos a los mismos médicos a describir sus experiencias y percepciones de la participación en el ensayo, con particular referencia a grupos de pacientes o escenarios clínicos en los que el reclutamiento, la aleatorización o el cumplimiento del protocolo generaron preocupación o incertidumbre. Utilizando los registros de detección, los Informes de casos y los Formularios de eventos adversos guardados en cada sitio por las enfermeras dedicadas a la investigación, exploraremos, cuando sea posible, la justificación de (a) la negativa del médico de los pacientes elegibles y (b) el incumplimiento del protocolo del estudio o (c) retiro de pacientes reclutados. Invitaremos a los médicos a identificar posibles estrategias para abordar estos problemas.

Análisis

Las entrevistas transcritas se examinarán y codificarán para cuestiones relevantes utilizando el software de análisis de datos cualitativos asistidos por computadora (CAQDAS), a saber, NVIVO8®. Mediante el uso de un análisis temático, identificaremos y delinearemos cuestiones clave de preocupación, según lo expresado por los médicos, en relación con (a) el reclutamiento y la retención de participantes en la investigación de cuidados críticos (b) el reclutamiento y la retención de pacientes elegibles con referencia a la Protocolo de estudio RELIEVE.

Resultados

La identificación de barreras "genéricas", específicas del protocolo y organizacionales para el reclutamiento facilitará la identificación de estrategias clínica y localmente relevantes para abordar estos problemas antes del estudio definitivo más grande. Usando tanto la literatura existente como las ideas únicas proporcionadas por este estudio, también desarrollaremos y refinaremos una herramienta de detección de barreras de investigación que (a) se usará para auditar el reclutamiento en el estudio definitivo más grande y (b) formará la base de un herramienta relevante para la investigación en cuidados críticos per se.