Restrictieve en liberale transfusiestrategieën op de intensive care (RELIEVE)

Bloedarmoede is een veel voorkomende complicatie van kritieke ziekte en 40-50% van alle patiënten op intensive care-afdelingen (ICU's) krijgt bloedtransfusies. Ondanks de waargenomen voordelen van het corrigeren van bloedarmoede, suggereren tal van niet-gerandomiseerde cohortstudies en een systeemoverzicht associaties tussen bloedtransfusies en ongunstige uitkomsten voor de patiënt. De enige grote gerandomiseerde gecontroleerde studie waarin restrictief transfusiebeleid werd vergeleken met liberaal transfusiebeleid bij ernstig zieke patiënten (de "TRICC-studie") suggereerde een trend naar meer moraliteit na 30 dagen in de liberale transfusiegroep. De TRICC-studie geeft echter geen informatie aan de klinische praktijk met betrekking tot de behandeling van langdurig opgenomen IC-patiënten. Ook, en belangrijker, het bloedproduct dat in de TRICC-studie werd gebruikt, bevatte witte bloedcellen (niet-leukodepletie), die in verband worden gebracht met bijwerkingen, terwijl uit het bloed in het VK nu de witte bloedcellen zijn verwijderd voorafgaand aan bloedopslag (leukodepletie). Vanwege aanhoudende onzekerheid blijven veel clinici hogere Hb-transfusietriggers gebruiken bij IC-patiënten op de langere termijn en we hebben dit onlangs bevestigd in een onderzoek onder 184 IC-artsen.

Deze onzekerheid is belangrijk voor patiënten, clinici en de bloeddiensten. Patiënten die bijvoorbeeld langer op de IC moeten blijven, hebben lange hersteltijden, gebruiken veel ziekenhuismiddelen en lijden maandenlang aan symptomen zoals vermoeidheid, kortademigheid en verminderde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL). Het is mogelijk dat bloedtransfusies sommige van deze problemen kunnen verlichten. Bovendien is gedoneerd bloed schaars en wordt het steeds duurder om te produceren. Aangezien 40% van de IC-patiënten transfusies krijgt en 8% van de Schotse bloedvoorraden gebruikt, zou een sterkere bewijsbasis het gebruik van deze kostbare hulpbron kunnen optimaliseren.

Een systematische review van Cochrane (co-auteur van een van de aanvragers, BMcL) merkte op dat het huidige bewijs werd gedomineerd door de TRICC-studie, en concludeerde dat de "... effecten van conservatieve transfusie-triggers op functionele status, morbiditeit en mortaliteit, in het bijzonder bij patiënten met een hartaandoening moeten worden getest in verdere grote klinische onderzoeken"4. Verdere studies zijn duidelijk nodig om de meest effectieve transfusiepraktijk bij ernstig zieke IC-patiënten te bepalen.

We hebben een uitgebreid werkprogramma voltooid om deze studie te informeren. Op basis van deze gegevens hebben we een patiëntenpopulatie geïdentificeerd bij wie een RCT veel gebieden van klinische onzekerheid zal aanpakken. We zullen IC-patiënten op de langere termijn bestuderen (hogere ziekte-ernst; hogere morbiditeit; slechtere functionele status op lange termijn; lage HRQoL op lange termijn; hogere ziektekosten) die ≥55 jaar oud zijn (hoge incidentie van IHD; minder zekerheid over veiligheid met restrictieve benadering in de TRICC-studie). De blootstelling aan de behandeling zal langer duren dan de TRICC-studie, mogelijk inclusief post-ICU-zorg, omdat bloedarmoede langzaam herstelt.

Deze studie is een haalbaarheidsstudie waarin de effectiviteit van een "restrictief" bloedtransfusiebeleid bij IC-patiënten die lang op de IC liggen, wordt vergeleken met een meer "liberaal" transfusiebeleid om het definitieve RCT-ontwerp te ondersteunen. Het is ontworpen om de volgende vragen te beantwoorden

• Welk deel van de in aanmerking komende patiënten kan worden gerekruteerd voor de studie?
• Welk verschil in gemiddelde Hb-concentratie en blootstelling aan RBC's zal optreden met ons protocol?
• Hoe goed wordt ons voorgestelde studieprotocol nageleefd?
• Welke factoren (indien aanwezig) beperken de werving en resulteren in schendingen van het protocol?
• Hoe moet het huidige protocol worden aangepast voor een grotere definitieve proef?
• Zijn er sterke pro-inflammatoire signalen of andere zorgen over de veiligheid van de patiënt in verband met het gebruik van liberale erytrocyten?
• Hoe moet de gezondheidseconomische evaluatie worden uitgevoerd in het volledige onderzoek?

Deze haalbaarheidsevaluatie omvat drie elementen:

1. Een enkele blinde, gerandomiseerde studie waarin patiënten werden vergeleken die werden behandeld met de restrictieve versus de liberale strategie (hoofdstudie).

2. Een vergelijking van circulerende plasmaspiegels van inflammatoire biomarkers tijdens de eerste 24 uur van randomisatie bij patiënten die werden behandeld met de liberale en restrictieve strategie.

3. Een op interviews gebaseerd kwalitatief onderzoek met clinici die patiënten in de onderzoekseenheden begeleiden.

1. Hoofdstudie.

   De algemene hypothese voor dit werkprogramma is dat liberaal gebruik van erytrocyten om bloedarmoede te corrigeren (HB-transfusietrigger ≤90 g/l; doel Hb-bereik 91-110 g/l) de klinische resultaten verbetert in vergelijking met een restrictieve transfusietrigger (Hb-transfusietrigger ≤ 70 g/l; streef-Hb-bereik 71-90 g/l) bij anemische kritiek zieke patiënten die langdurig op de IC moeten blijven (≥ 4 dagen).

   Patiënten worden gerandomiseerd naar een van de twee transfusiestrategieën op een 1:1 basis

   Groep 1 "Restrictieve RBC Transfusiegroep":

   Patiënten zullen tijdens de interventieperiode enkelvoudige RBC-transfusies krijgen met een transfusietrigger van ≤70 g/l met een beoogde Hb-concentratie van 71-90 g/l.

   Groep 2 "Liberale RBC transfusiegroep":

   Patiënten zullen RBC-transfusies met een enkele eenheid krijgen met een transfusietrigger van ≤90 g/l met een doel van 91-110 g/l tijdens de interventie. Deze patiënten krijgen allemaal een transfusie op de dag van randomisatie.

   De interventie duurt 14 dagen vanaf het moment van randomisatie of tot ontslag uit de intensive care, afhankelijk van welke periode het langst is. Het streven is dat alle overlevende patiënten in alle gevallen gedurende ten minste 14 dagen de gerandomiseerde interventie krijgen.

   Follow-up Complicatiepercentages zullen worden vastgesteld door beoordeling van de casusnota's gedurende de 60 dagen na randomisatie (alleen ziekenhuisverblijf).

   De duur van hun verblijf op de IC en in het ziekenhuis wordt bepaald uit het patiëntendossier

   Langere termijn follow-up van patiënten

   Patiënten worden 60 en 180 dagen na randomisatie gecontacteerd. Op deze tijdstippen wordt het volgende bepaald of gemeten:

   • Overlevingsstatus
   • Lichamelijke handicap met behulp van de Rivermead Mobility Index
   • HRQoL met behulp van de SF-12-vragenlijst
   • Gezondheidseconomische vragenlijst om het gebruik van gezondheidszorgmiddelen te bepalen (slechts 180 dagen).

2. Biomarker-onderzoek.

   Het doel van dit deel van de studie is om te onderzoeken of een pro-inflammatoir signaal geassocieerd is met RBC-transfusie bij intensive care-patiënten. Er zal een reeks pro- en ontstekingsremmende markers worden vergeleken tussen de patiënten die in de restrictieve groep komen, van wie niet wordt verwacht dat ze RBC's krijgen gedurende de 24 uur na randomisatie, en de liberale groep, die allemaal minstens één RBC-eenheid krijgen tijdens de 24 uur na randomisatie.

   Bloedmonsters worden als volgt bij patiënten verzameld:

   Beperkende groep: Er wordt een bloedmonster afgenomen na randomisatie (tijdstip nul), op tijdstip nul plus 6 uur en op tijdstip nul plus 24 uur.

   Liberale Groep: Na randomisatie en direct voorafgaand aan RBC-transfusie (tijdstip nul), op tijdstip nul plus 6 uur en op tijdstip nul plus 24 uur wordt bloed afgenomen

   Elk bloedmonster heeft een volume van 10 ml (totaal 30 ml per patiënt). Plasmamonsters zullen aan het einde van het onderzoek batchgewijs worden geanalyseerd.

3. Kwalitatieve studie.

De gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) wordt algemeen erkend als de "gouden standaard" bij de evaluatie van klinische interventies. Werving is echter vaak problematisch, met ernstige gevolgen voor het opsporen van belangrijke verschillen in behandeling, de generaliseerbaarheid van onderzoeksresultaten naar andere patiëntenpopulaties en kosten. Een recent overzicht toonde aan dat minder dan een derde van de onderzoeken in het VK de vereiste steekproefomvang rekruteerde binnen het oorspronkelijk gespecificeerde tijdsbestek, en dat voor ongeveer een derde een langere wervingsperiode nodig was. Het werven en behouden van deelnemers is met name problematisch in onderzoek naar kritieke zorg, waarvan de grondgedachte momenteel slecht gedefinieerd is.

Een overzicht van de bestaande literatuur over belemmeringen voor deelname aan onderzoek suggereert dat er een groot aantal methodologische/studiespecifieke, organisatorische en clinicusspecifieke problemen bestaat. Het doel van deze verkennende kwalitatieve studie, uitgevoerd als onderdeel van het RELIEVE-werkprogramma, is het identificeren en aanpakken van waargenomen belemmeringen voor rekrutering onder clinici voorafgaand aan een grotere definitieve studie.

De doelstellingen van deze studie zijn

• Onderzoeken van de ervaringen van clinici met klinische onzekerheid met betrekking tot bestaande richtlijnen (als standaard voor klinische besluitvorming) en met betrekking tot rekrutering en naleving van het onderzoeksprotocol.
• De kennis en perspectieven van clinici op bestaand bewijsmateriaal en richtlijnen met betrekking tot bloedtransfusiepraktijken onderzoeken
• De praktijk van clinici verkennen in relatie tot bestaand bewijsmateriaal en richtlijnen
• Om de eerdere perspectieven van clinici op onderzoeksdeelname te verkennen, met bijzondere verwijzing naar patiëntengroepen (bijv. patiënten met ischemische hartziekte) of klinische scenario's (bijv. bloedingen) die kunnen leiden tot klinische onzekerheid met betrekking tot werving, randomisatie of naleving van het protocol
• Om de latere ervaringen van clinici met deelname aan onderzoeken te onderzoeken met verwijzing naar eerder beschreven zorgen
• Om potentiële strategieën te ontwikkelen voor de verbeterde rekrutering en retentie van studiedeelnemers.

Methoden We zullen kwalitatieve semi-gestructureerde interviews houden met clinici in elk van de 6 deelnemende centra. We zullen de hoofdonderzoeker op elke locatie uitnodigen om deel te nemen en om selectiebias te minimaliseren, zullen we een tweede clinicus met een "niet-gevestigde interesse" in het onderzoek uitnodigen om deel te nemen. De deelnemers worden zowel voor aanvang van de proef als na afloop van de proef geïnterviewd.

Fase I: Voorafgaand aan de start van de studie onderzoeken we (a) de kennis en perspectieven van clinici op bestaand bewijs en richtlijnen met betrekking tot bloedtransfusiepraktijken (b) de praktijk van clinici in relatie tot bestaand bewijs en richtlijnen (c) perspectieven van clinici op deelname aan onderzoek op zich en (d) de perspectieven van clinici op het onderzoeksprotocol in relatie tot patiëntengroepen of klinische scenario's die waarschijnlijk onzekerheid opwekken in termen van rekrutering, randomisatie of naleving van het protocol.

Fase II: Na afronding van de studie zullen we dezelfde clinici uitnodigen om hun ervaringen en percepties van deelname aan de studie te beschrijven, met bijzondere verwijzing naar patiëntengroepen of klinische scenario's waarin rekrutering, randomisatie of naleving van protocollen tot bezorgdheid of onzekerheid leidden. Met behulp van de screeninglogboeken, het casusrapport en de formulieren voor ongewenste voorvallen die op elke locatie worden bijgehouden door de toegewijde onderzoeksverpleegkundigen, zullen we, waar mogelijk, de grondgedachte onderzoeken voor (a) weigering door de clinicus van in aanmerking komende patiënten en (b) niet-naleving van het onderzoeksprotocol of (c) terugtrekking van gerekruteerde patiënten. We zullen clinici uitnodigen om mogelijke strategieën te identificeren om deze problemen aan te pakken.

Analyse

De getranscribeerde interviews zullen worden onderzocht en gecodeerd op relevante kwesties met behulp van Computer Assisted Qualitative Data Analysis Software (CAQDAS), namelijk NVIVO8®. Met behulp van thematische analyse zullen we daarom de belangrijkste zorgpunten identificeren en afbakenen, zoals uitgedrukt door clinici, met betrekking tot (a) het werven en behouden van deelnemers aan onderzoek naar kritieke zorg (b) het werven en behouden van in aanmerking komende patiënten met verwijzing naar de RELIEVE-studieprotocol.

Uitkomsten

De identificatie van "generieke", protocolspecifieke en organisatorische belemmeringen voor rekrutering zal de identificatie van klinisch en lokaal relevante strategieën vergemakkelijken om deze problemen aan te pakken voorafgaand aan de grotere definitieve studie. Door gebruik te maken van zowel de bestaande literatuur als de unieke inzichten die deze studie biedt, zullen we ook een screeningtool van onderzoeksbarrières ontwikkelen en verfijnen die (a) zal worden gebruikt om rekrutering in de grotere definitieve studie te controleren en (b) de basis zal vormen van een tool die op zich relevant is voor onderzoek op het gebied van kritieke zorg.