Ограничительные и либеральные стратегии трансфузии в интенсивной терапии (RELIEVE)

Анемия является частым осложнением критических состояний, и 40-50% всех пациентов в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) получают переливание крови. Однако, несмотря на предполагаемые преимущества коррекции анемии, многочисленные нерандомизированные когортные исследования и системный обзор предполагают связь между переливаниями крови и неблагоприятными исходами для пациентов. Единственное крупное рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее ограничительную и либеральную политику переливания крови у пациентов в критическом состоянии («исследование TRICC»), выявило тенденцию к большей нравственности через 30 дней в группе либерального переливания крови. Однако исследование TRICC не информирует клиническую практику о том, как вести пациентов с длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии. Кроме того, что немаловажно, продукт крови, использованный в исследовании TRICC, содержал лейкоциты (не лейкодеполированные), которые связаны с неблагоприятными событиями, в то время как кровь в Великобритании теперь имеет лейкоциты, удаленные до хранения крови (лейкодеполированные). Из-за сохраняющейся неопределенности многие клиницисты продолжают использовать триггеры переливания с более высоким уровнем гемоглобина у пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии в течение длительного времени, и мы подтвердили это недавно в ходе опроса 184 клиницистов отделения интенсивной терапии.

Эта неопределенность важна для пациентов, клиницистов и служб крови. Например, пациенты, которым требуется более длительное пребывание в отделении интенсивной терапии, имеют длительное время восстановления, используют значительные ресурсы больницы и страдают такими симптомами, как усталость, одышка и снижение качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), в течение многих месяцев. Возможно, что переливание крови могло бы облегчить некоторые из этих проблем. Кроме того, донорской крови не хватает, и ее производство становится все более дорогим. Поскольку 40% пациентов отделения интенсивной терапии получают переливание и используют 8% шотландских запасов крови, более сильная доказательная база может оптимизировать использование этого ценного ресурса.

В Кокрейновском систематическом обзоре (в соавторстве с одним из заявителей, BMcL) отмечается, что в текущих данных доминирует исследование TRICC, и сделан вывод о том, что «….влияние консервативных трансфузий на функциональное состояние, заболеваемость и смертность, особенно у пациентов с сердечными заболеваниями, необходимо проверить в дальнейших крупных клинических испытаниях»4. Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования для определения наиболее эффективной практики переливания крови у пациентов в критическом состоянии в ОИТ.

Мы завершили обширную программу работы по предоставлению информации для этого исследования. На основании этих данных мы определили популяцию пациентов, у которых РКИ позволит решить многие области клинической неопределенности. Мы будем изучать пациентов в ОИТ на более длительном сроке (более высокая тяжесть заболевания, более высокая заболеваемость, худшее долгосрочное функциональное состояние, низкое долгосрочное качество жизни, более высокие затраты на лечение) в возрасте ≥55 лет (высокая частота ИБС; подход в исследовании TRICC). Воздействие лечения будет длиться дольше, чем в испытании TRICC, потенциально включая уход после отделения интенсивной терапии, поскольку анемия восстанавливается медленно.

Это исследование представляет собой технико-экономическое обоснование, сравнивающее эффективность «ограничительной» политики переливания крови у пациентов, длительно находящихся в отделении интенсивной терапии, с более «либеральной» политикой переливания крови для информирования окончательного дизайна РКИ. Он был разработан, чтобы ответить на следующие вопросы

• Какая доля подходящих пациентов может быть включена в исследование?
• Какая разница в средней концентрации гемоглобина и воздействии на эритроциты будет иметь место при использовании нашего протокола?
• Насколько хорошо соблюдается предложенный нами протокол исследования?
• Какие факторы (если таковые имеются) ограничивают вербовку и приводят к нарушениям протокола?
• Как следует изменить текущий протокол для более крупного окончательного исследования?
• Имеются ли какие-либо сильные провоспалительные сигналы или другие проблемы безопасности пациентов, связанные с неограниченным использованием эритроцитов?
• Как следует проводить экономическую оценку состояния здоровья в рамках полного испытания?

Эта оценка осуществимости включает в себя три элемента:

1. Одно слепое рандомизированное исследование, в котором сравнивали пациентов, лечившихся с помощью ограничительной и либеральной стратегии (основное исследование).

2. Сравнение уровней циркулирующих биомаркеров воспаления в плазме в течение первых 24 часов рандомизации у пациентов, получавших либеральную и ограничительную стратегии.

3. Качественное исследование на основе интервью с клиницистами, ведущими пациентов в исследовательских отделениях.

1. Основное исследование.

   Общая гипотеза для этой программы работы состоит в том, что либеральное использование эритроцитов для коррекции анемии (триггер переливания гемоглобина ≤90 г/л; целевой диапазон гемоглобина 91-110 г/л) улучшает клинические исходы по сравнению с рестриктивным триггером переливания (триггер переливания гемоглобина ≤ 70 г/л; целевой диапазон Hb 71–90 г/л) у пациентов с анемией в критическом состоянии, требующих длительного пребывания в отделении интенсивной терапии (≥4 дней).

   Пациенты будут рандомизированы для одной из двух стратегий переливания крови в соотношении 1:1.

   Группа 1 «Рестриктивная группа переливания эритроцитов»:

   Пациенты получат однократное переливание эритроцитов с триггерным значением трансфузии ≤70 г/л с целевой концентрацией Hb 71-90 г/л в течение периода вмешательства.

   Группа 2 «Либеральная группа трансфузии эритроцитов»:

   Пациенты будут получать однократное переливание эритроцитов с триггерным значением трансфузии ≤90 г/л с целевым значением 91-110 г/л во время вмешательства. Все эти пациенты получат переливание крови в день рандомизации.

   Вмешательство продлится 14 дней с момента рандомизации или до выписки из отделения интенсивной терапии, в зависимости от того, что дольше. Цель состоит в том, чтобы все выжившие пациенты получали рандомизированное вмешательство в течение не менее 14 дней во всех случаях.

   Частота осложнений при последующем наблюдении будет определяться анализом истории болезни в течение 60 дней после рандомизации (только пребывание в больнице).

   Продолжительность их пребывания в отделении интенсивной терапии и в больнице будет установлена ​​из историй болезни пациентов.

   Долгосрочное наблюдение за пациентами

   С пациентами свяжутся через 60 и 180 дней после рандомизации. В эти моменты времени будет определено или измерено следующее:

   • Статус выживания
   • Физическая инвалидность с использованием индекса мобильности Rivermead
   • HRQoL с использованием опросника SF-12
   • Опросник по экономике здравоохранения для определения использования ресурсов здравоохранения (только 180 дней).

2. Исследование биомаркеров.

   Целью этой части исследования является изучение того, связан ли провоспалительный сигнал с переливанием эритроцитов у пациентов интенсивной терапии. Ряд про- и противовоспалительных маркеров будет сравниваться между пациентами, входящими в ограничительную группу, которые не должны получать эритроциты в течение 24 часов после рандомизации, и либеральной группой, которые все получат по крайней мере одну единицу эритроцитов в течение через 24 часа после рандомизации.

   Образцы крови будут собираться у пациентов следующим образом:

   Ограничительная группа: Образец крови будет взят после рандомизации (нулевое время), в нулевое время плюс 6 часов и в нулевое время плюс 24 часа.

   Либеральная группа: образец крови будет взят после рандомизации и непосредственно перед переливанием эритроцитов (нулевое время), в нулевое время плюс 6 часов и в нулевое время плюс 24 часа.

   Каждый образец крови будет иметь объем 10 мл (всего 30 мл на пациента). Образцы плазмы будут подвергнуты пакетному анализу в конце исследования.

3. Качественное исследование.

Рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) широко признано «золотым стандартом» в оценке клинических вмешательств. Набор, однако, часто проблематичен, с серьезными последствиями для выявления важных различий в лечении, возможности обобщения результатов исследований для других групп пациентов и стоимости. Недавний обзор показал, что менее чем в трети британских исследований был набран необходимый размер выборки в первоначально указанные сроки, а примерно для одной трети потребовался длительный период набора. Набор и удержание участников особенно проблематичны в исследованиях интенсивной терапии, обоснование которых в настоящее время плохо определено.

Обзор существующей литературы о препятствиях для участия в исследованиях показывает, что существует множество методологических/специфических для исследования, организационных и клиницистских проблем. Целью этого предварительного качественного исследования, предпринятого в рамках программы работы RELIEVE, является выявление и устранение предполагаемых барьеров для найма среди клиницистов до более крупного окончательного исследования.

Целями этого исследования являются

• Изучить опыт клиницистов в отношении клинической неопределенности в отношении существующих рекомендаций (по умолчанию для принятия клинических решений), а также в отношении набора и соблюдения протокола исследования.
• Изучить знания клиницистов и точки зрения на существующие доказательства и рекомендации в отношении практики переливания крови.
• Изучить практику клиницистов в отношении существующих доказательств и руководств.
• Изучить предыдущие взгляды клиницистов на участие в исследованиях с особым упором на группы пациентов (например, пациентов с ишемической болезнью сердца) или клинические сценарии (например, кровотечения), которые могут вызвать клиническую неопределенность в отношении набора, рандомизации или соблюдения протокола.
• Изучить последующий опыт участия клиницистов в испытаниях со ссылкой на ранее описанные проблемы.
• Разработать потенциальные стратегии для улучшения набора и удержания участников исследования.

Методы Мы проведем качественные полуструктурированные интервью с клиницистами в каждом из 6 участвующих центров. Мы пригласим к участию главного исследователя в каждом центре и, чтобы свести к минимуму предвзятость при отборе, мы пригласим для участия второго клинициста, не имеющего личной заинтересованности в исследовании. Участники будут опрошены как до начала судебного разбирательства, так и после завершения судебного разбирательства.

Фаза I: до начала исследования мы изучим (а) знания клиницистов и взгляды на существующие доказательства и руководства в отношении практики переливания крови (б) практику клиницистов в отношении существующих доказательств и руководств (в) взгляды клиницистов на участие в исследовании как таковое и (d) взгляды клиницистов на протокол исследования в отношении групп пациентов или клинических сценариев, которые могут вызвать неопределенность с точки зрения набора, рандомизации или соблюдения протокола.

Фаза II: после завершения исследования мы предложим тем же клиницистам описать свой опыт и восприятие участия в исследовании, уделяя особое внимание группам пациентов или клиническим сценариям, в которых набор, рандомизация или соблюдение протокола вызвали озабоченность или неопределенность. Используя журналы скрининга, отчеты о случаях и формы нежелательных явлений, хранящиеся в каждом центре выделенными медицинскими сестрами-исследователями, мы изучим, где это возможно, обоснование (а) отказа врача от подходящих пациентов и (б) несоблюдение протокола исследования или (c) вывод набранных пациентов. Мы пригласим клиницистов для определения потенциальных стратегий решения этих проблем.

Анализ

Расшифрованные интервью будут изучены и закодированы по соответствующим вопросам с использованием компьютерного программного обеспечения для качественного анализа данных (CAQDAS), а именно NVIVO8®. Таким образом, используя тематический анализ, мы выявим и очертим основные проблемы, вызывающие обеспокоенность, выраженные клиницистами, в отношении (а) набора и удержания участников исследований в области интенсивной терапии (б) набора и удержания подходящих пациентов со ссылкой на Протокол исследования RELIEVE.

Результаты

Выявление «общих», специфичных для протокола и организационных барьеров для набора облегчит определение клинически и локально значимых стратегий для решения этих проблем до более крупного окончательного исследования. Используя как существующую литературу, так и уникальную информацию, полученную в ходе этого исследования, мы также разработаем и усовершенствуем инструмент скрининга исследовательских барьеров, который будет (а) использоваться для проверки найма в более крупном окончательном исследовании и (б) формировать основу для исследования. инструмент, относящийся к исследованиям интенсивной терапии per se.