Estratégias Restritivas e Liberais de Transfusão em Terapia Intensiva (RELIEVE)

A anemia é uma complicação comum da doença crítica e 40-50% de todos os pacientes em unidades de terapia intensiva (UTIs) recebem transfusões de sangue. No entanto, apesar dos benefícios percebidos da correção da anemia, numerosos estudos de coorte não randomizados e uma revisão do sistema sugerem associações entre transfusões de sangue e resultados adversos para os pacientes. O único grande estudo randomizado controlado comparando políticas transfusionais restritivas com liberais em pacientes criticamente enfermos (o "estudo TRICC") sugeriu uma tendência a maior moralidade em 30 dias no grupo de transfusão liberal. No entanto, o estudo TRICC não informa a prática clínica no que diz respeito a como lidar com pacientes de UTI de longa permanência. Além disso, e importante, o produto sanguíneo usado no estudo TRICC continha glóbulos brancos (não leucodepletados), que estão associados a eventos adversos, enquanto o sangue no Reino Unido agora tem os glóbulos brancos removidos antes do armazenamento do sangue (leucodepletados). Devido à incerteza contínua, muitos médicos continuam a usar gatilhos de transfusão de Hb mais altos em pacientes de UTI de longo prazo e confirmamos isso recentemente em uma pesquisa com 184 médicos de UTI.

Essa incerteza é importante para pacientes, médicos e serviços de sangue. Por exemplo, pacientes que necessitam de internações mais longas em UTI têm longos tempos de recuperação, utilizam recursos hospitalares significativos e apresentam sintomas como fadiga, falta de ar e redução da Qualidade de Vida Relacionada à Saúde (QVRS) por muitos meses. É possível que as transfusões de sangue possam aliviar alguns desses problemas. Além disso, o sangue doado é escasso e sua produção é cada vez mais cara. Como 40% dos pacientes de UTI recebem transfusões e usam 8% dos estoques de sangue escocês, uma base de evidências mais forte pode otimizar o uso desse precioso recurso.

Uma revisão sistemática Cochrane (co-autoria de um dos requerentes, BMcL) observou que a evidência atual foi dominada pelo estudo TRICC e concluiu que os "... efeitos da transfusão conservadora desencadeiam o estado funcional, morbidade e mortalidade, particularmente em pacientes com doença cardíaca, precisam ser testados em outros grandes ensaios clínicos"4. Mais estudos são claramente necessários para determinar a prática de transfusão mais eficaz em pacientes críticos de UTI.

Concluímos um extenso programa de trabalho para informar este estudo. Com base nesses dados, identificamos uma população de pacientes na qual um RCT abordará muitas áreas de incerteza clínica. Estudaremos pacientes de UTI de longo prazo (maior gravidade da doença; maior morbidade; pior estado funcional de longo prazo; baixa QVRS de longo prazo; maiores custos da doença) com idade ≥55 (alta incidência de DIC; menos certeza quanto à segurança com abordagem no estudo TRICC). A exposição ao tratamento durará mais do que o estudo TRICC, incluindo potencialmente cuidados pós-UTI, porque a anemia se recupera lentamente.

Este estudo é um estudo de viabilidade comparando a eficácia de uma política de transfusão de sangue "restritiva" em pacientes de UTI de longa permanência com uma política de transfusão mais "liberal" para informar o projeto RCT definitivo. Ele foi projetado para responder às seguintes perguntas

• Que proporção de pacientes elegíveis pode ser recrutada para o estudo?
• Que diferença na concentração média de Hb e exposição de hemácias ocorrerá com nosso protocolo?
• Quão boa é a adesão ao nosso protocolo de estudo proposto?
• Quais fatores (se houver) limitam o recrutamento e resultam em violações de protocolo?
• Como o protocolo atual deve ser modificado para um estudo definitivo maior?
• Existem fortes sinais pró-inflamatórios ou outras preocupações de segurança do paciente associadas ao uso liberal de hemácias?
• Como deve ser realizada a avaliação econômica da saúde no ensaio completo?

Esta avaliação de viabilidade inclui três elementos:

1. Um único estudo randomizado cego comparando pacientes tratados com a estratégia restritiva versus liberal (estudo principal).

2. Uma comparação dos níveis plasmáticos circulantes de biomarcadores inflamatórios durante as primeiras 24 horas de randomização em pacientes tratados com a estratégia liberal e restritiva.

3. Um estudo qualitativo baseado em entrevista com médicos que gerenciam pacientes nas unidades de estudo.

1. Estudo principal.

   A hipótese geral para este programa de trabalho é que o uso liberal de hemácias para corrigir a anemia (gatilho de transfusão de Hb ≤90g/L; meta de Hb entre 91-110 g/L) melhora os resultados clínicos em comparação com um gatilho de transfusão restritiva (gatilho de transfusão de Hb ≤ 70g/L; faixa alvo de Hb 71-90 g/L) em pacientes anêmicos gravemente enfermos que requerem internação prolongada na UTI (≥4 dias).

   Os pacientes serão randomizados para uma das duas estratégias de transfusão em uma base de 1:1

   Grupo 1 "Grupo de transfusão restritiva de hemácias":

   Os pacientes receberão transfusões de unidade única de hemácias com um gatilho de transfusão de ≤70 g/L com uma concentração alvo de Hb de 71-90 g/L durante o período de intervenção.

   Grupo 2 "Grupo de transfusão liberal de hemácias":

   Os pacientes receberão transfusões de unidade única de hemácias com um gatilho de transfusão de ≤90 g/L com uma meta de 91-110 g/L durante a intervenção. Todos esses pacientes receberão uma transfusão no dia da randomização.

   A intervenção durará 14 dias a partir do momento da randomização ou até a alta da unidade de terapia intensiva, o que for mais longo. O objetivo é que todos os pacientes sobreviventes recebam a intervenção randomizada por pelo menos 14 dias em todos os casos.

   As taxas de complicações de acompanhamento serão determinadas pela revisão da nota do caso durante os 60 dias após a randomização (somente internação hospitalar).

   O tempo de permanência na UTI e no hospital será determinado a partir dos prontuários do paciente

   Acompanhamento de longo prazo dos pacientes

   Os pacientes serão contatados 60 e 180 dias após a randomização. Nesses pontos de tempo, o seguinte será determinado ou medido:

   • status de sobrevivência
   • Deficiência física usando o Rivermead Mobility Index
   • QVRS usando o questionário SF-12
   • Questionário econômico de saúde para determinar o uso de recursos de saúde (somente 180 dias).

2. Estudo de Biomarcadores.

   O objetivo desta parte do estudo é explorar se um sinal pró-inflamatório está associado à transfusão de hemácias em pacientes de terapia intensiva. Uma gama de marcadores pró e anti-inflamatórios será comparada entre os pacientes que entram no grupo restritivo, que não devem receber hemácias durante as 24 horas após a randomização, e o grupo liberal, que receberá pelo menos uma unidade de hemácias durante 24 horas após a randomização.

   Amostras de sangue serão coletadas dos pacientes da seguinte forma:

   Grupo Restritivo: Uma amostra de sangue será coletada após a randomização (tempo zero), no tempo zero mais 6 horas e no tempo zero mais 24 horas.

   Grupo Liberal: Uma amostra de sangue será coletada após a randomização e imediatamente antes da transfusão de hemácias (tempo zero), no tempo zero mais 6 horas e no tempo zero mais 24 horas

   Cada amostra de sangue terá um volume de 10mL (total de 30mL por paciente). As amostras de plasma serão analisadas em lote no final do estudo.

3. Estudo Qualitativo.

O ensaio clínico randomizado (RCT) é amplamente reconhecido como o "padrão ouro" na avaliação de intervenções clínicas. O recrutamento, no entanto, é frequentemente problemático, com sérias implicações para a detecção de importantes diferenças de tratamento, a generalização dos resultados da pesquisa para outras populações de pacientes e custos. Uma revisão recente demonstrou que menos de um terço dos estudos do Reino Unido recrutou o tamanho de amostra necessário dentro do prazo originalmente especificado e aproximadamente um terço exigiu um período de recrutamento prolongado. O recrutamento e a retenção de participantes são particularmente problemáticos na pesquisa em cuidados intensivos, cuja justificativa é atualmente mal definida.

A revisão da literatura existente sobre as barreiras à participação em pesquisas sugere que existe uma miríade de questões metodológicas/específicas do estudo, organizacionais e específicas do clínico. O objetivo deste estudo qualitativo exploratório, realizado como parte do programa de trabalho RELIEVE, é identificar e abordar as barreiras percebidas ao recrutamento entre os médicos antes de um estudo definitivo maior.

Os objetivos deste estudo são

• Explorar as experiências dos médicos de incerteza clínica em relação à orientação existente (como padrão para a tomada de decisão clínica) e em relação ao recrutamento e conformidade com o protocolo do estudo.
• Explorar o conhecimento e as perspectivas dos médicos sobre as evidências e diretrizes existentes em relação à prática de transfusão de sangue
• Explorar a prática dos médicos em relação às evidências e diretrizes existentes
• Explorar as perspectivas anteriores dos médicos sobre a participação em pesquisas com referência específica a grupos de pacientes (por exemplo, pacientes com doença cardíaca isquêmica) ou cenários clínicos (por exemplo, eventos hemorrágicos) que podem suscitar incerteza clínica em relação ao recrutamento, randomização ou cumprimento do protocolo
• Explorar as experiências subsequentes dos clínicos de participação no estudo com referência às preocupações descritas anteriormente
• Desenvolver estratégias potenciais para o melhor recrutamento e retenção dos participantes do estudo.

Métodos Faremos entrevistas semiestruturadas qualitativas com médicos em cada um dos 6 centros participantes. Convidaremos o investigador principal de cada centro para participar e, a fim de minimizar o viés de seleção, convidaremos um segundo clínico com "interesse não adquirido" no estudo para participar. Os participantes serão entrevistados antes do início do estudo e após a conclusão do estudo.

Fase I: Antes do início do estudo, exploraremos (a) o conhecimento e as perspectivas dos médicos sobre as evidências e diretrizes existentes em relação à prática de transfusão de sangue (b) a prática dos médicos em relação às evidências e diretrizes existentes (c) as perspectivas dos médicos sobre participação em pesquisa per se e (d) perspectivas dos médicos sobre o protocolo do estudo em relação a grupos de pacientes ou cenários clínicos que possam gerar incerteza em termos de recrutamento, randomização ou adesão ao protocolo.

Fase II: Após a conclusão do estudo, convidaremos os mesmos médicos a descrever suas experiências e percepções de participação no estudo, com referência particular a grupos de pacientes ou cenários clínicos nos quais o recrutamento, randomização ou adesão ao protocolo suscitou preocupação ou incerteza. Usando os registros de triagem, relatórios de casos e formulários de eventos adversos mantidos em cada local pelas enfermeiras dedicadas à pesquisa, exploraremos, sempre que possível, a justificativa para (a) recusa clínica de pacientes elegíveis e (b) não conformidade com o protocolo do estudo ou (c) retirada de pacientes recrutados. Convidaremos os médicos a identificar estratégias potenciais para abordar essas questões.

Análise

As entrevistas transcritas serão examinadas e codificadas para questões relevantes usando o software Computer Assisted Qualitative Data Analysis (CAQDAS), ou seja, NVIVO8®. Usando a análise temática, identificaremos e delinearemos as principais questões de preocupação, expressas pelos médicos, em relação a (a) recrutamento e retenção de participantes em pesquisas de cuidados intensivos (b) recrutamento e retenção de pacientes elegíveis com referência ao Protocolo de estudo RELIVE.

Desfechos

A identificação de barreiras "genéricas", específicas do protocolo e organizacionais ao recrutamento facilitará a identificação de estratégias clinicamente e localmente relevantes para abordar essas questões antes do estudo definitivo maior. Usando a literatura existente e as percepções exclusivas fornecidas por este estudo, também desenvolveremos e refinaremos uma ferramenta de triagem de barreiras de pesquisa que (a) será usada para auditar o recrutamento no estudo definitivo maior e (b) formará a base de um ferramenta relevante para a pesquisa em cuidados intensivos per se.