Restriktiva och liberala transfusionsstrategier inom intensivvården (RELIEVE)

Anemi är en vanlig komplikation av kritisk sjukdom och 40-50 % av alla patienter på intensivvårdsavdelningar (ICU) får blodtransfusioner. Men trots de upplevda fördelarna med att korrigera anemi, antyder många icke-randomiserade kohortstudier och en systemöversikt samband mellan blodtransfusioner och ogynnsamma patientresultat. Den enda stora randomiserade kontrollerade studien som jämförde restriktiv med liberal transfusionspolicy hos kritiskt sjuka patienter ("TRICC-studien") antydde en trend till högre moral efter 30 dagar i den liberala transfusionsgruppen. TRICC-studien informerar dock inte klinisk praxis med avseende på hur man hanterar patienter på intensivvård under långa vistelser. Dessutom, och viktigare, innehöll blodprodukten som användes i TRICC-studien vita blodkroppar (icke-leukodepleterade), som är förknippade med biverkningar, medan blod i Storbritannien nu har de vita blodkropparna borttagna före blodlagring (leukodepleterade). På grund av den fortsatta osäkerheten fortsätter många kliniker att använda högre Hb-transfusionstriggers hos långvariga intensivvårdspatienter och vi bekräftade detta nyligen i en undersökning av 184 intensivvårdsläkare.

Denna osäkerhet är viktig för patienter, läkare och blodtjänsten. Till exempel har patienter som behöver längre vistelser på intensivvårdsavdelningen långa återhämtningstider, använder betydande sjukhusresurser och lider av symtom som trötthet, andfåddhet och minskad hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL) under många månader. Det är möjligt att blodtransfusioner kan lindra vissa av dessa problem. Dessutom är donerat blod en bristvara och blir allt dyrare att producera. Eftersom 40 % av intensivvårdspatienterna får transfusioner och använder 8 % av de skotska blodstockarna, skulle en starkare bevisbas kunna optimera användningen av denna värdefulla resurs.

En Cochrane systematisk granskning (medförfattare av en av de sökande, BMcL) noterade att aktuella bevis dominerades av TRICC-studien och drog slutsatsen att "....effekterna av konservativ transfusion utlöser funktionell status, sjuklighet och dödlighet, särskilt hos patienter med hjärtsjukdom, måste testas i ytterligare stora kliniska prövningar"4. Ytterligare studier krävs helt klart för att fastställa den mest effektiva transfusionspraxisen hos kritiskt sjuka intensivvårdspatienter.

Vi har genomfört ett omfattande arbetsprogram för att informera om denna studie. Baserat på dessa data har vi identifierat en patientpopulation där en RCT kommer att ta itu med många områden av klinisk osäkerhet. Vi kommer att studera långvariga intensivvårdspatienter (högre sjukdomsallvarlighet; högre sjuklighet; sämre långsiktig funktionsstatus; låg långsiktig HRQoL; högre sjukdomskostnader) som är ≥55 år (hög incidens av IHD; mindre säkerhet angående säkerhet med restriktiv tillvägagångssätt i TRICC-försöket). Behandlingsexponeringen kommer att pågå längre än TRICC-studien, potentiellt inklusive post-ICU-vård, eftersom anemi återhämtar sig långsamt.

Denna studie är en genomförbarhetsstudie som jämför effektiviteten av en "restriktiv" blodtransfusionspolicy hos patienter på intensivvårdsavdelningar med en mer "liberal" transfusionspolicy för att informera om den definitiva RCT-designen. Den har utformats för att svara på följande frågor

• Hur stor andel av de berättigade patienterna kan rekryteras till studien?
• Vilken skillnad i genomsnittlig Hb-koncentration och exponering för RBC kommer att uppstå med vårt protokoll?
• Hur bra är efterlevnaden av vårt föreslagna studieprotokoll?
• Vilka faktorer (om några) begränsar rekryteringen och resulterar i protokollöverträdelser?
• Hur ska det nuvarande protokollet modifieras för en större definitiv prövning?
• Finns det några starka pro-inflammatoriska signaler eller andra patientsäkerhetsproblem associerade med liberal användning av RBC?
• Hur ska den hälsoekonomiska utvärderingen göras i hela försöket?

Denna genomförbarhetsutvärdering inkluderar tre delar:

1. En enda blind randomiserad studie som jämförde patienter som hanterades med den restriktiva kontra den liberala strategin (huvudstudie).

2. En jämförelse av cirkulerande plasmanivåer av inflammatoriska biomarkörer under de första 24 timmarna av randomisering hos patienter som hanteras med den liberala och restriktiva strategin.

3. En intervjubaserad kvalitativ studie med kliniker som hanterar patienter på studieenheterna.

1. Huvudstudie.

   Den övergripande hypotesen för detta arbetsprogram är att liberal användning av RBC för att korrigera anemi (HB-transfusionstrigger ≤90g/L; mål-Hb-intervall 91-110 g/L) förbättrar kliniska resultat jämfört med en restriktiv transfusionstrigger (Hb-transfusionstrigger ≤ 70 g/L; mål-Hb-intervall 71-90 g/L) hos anemiska kritiskt sjuka patienter som kräver långvarig intensivvård (≥4 dagar).

   Patienterna kommer att randomiseras till en av två transfusionsstrategier på 1:1-basis

   Grupp 1 "Restriktiv RBC-transfusionsgrupp":

   Patienterna kommer att få en enhets RBC-transfusioner med en transfusionstrigger på ≤70 g/L med en målkoncentration av Hb på 71-90 g/L under interventionsperioden.

   Grupp 2 "Liberal RBC-transfusionsgrupp":

   Patienterna kommer att få en enhets RBC-transfusioner med en transfusionstrigger på ≤90 g/L med ett mål på 91-110 g/L under interventionen. Dessa patienter kommer alla att få en transfusion på randomiseringsdagen.

   Insatsen kommer att pågå i 14 dagar från randomiseringstillfället eller fram till utskrivning från intensivvårdsavdelningen, beroende på vilket som är längre. Målet är att alla överlevande patienter ska få den randomiserade interventionen under minst 14 dagar i samtliga fall.

   Uppföljningsfrekvensen av komplikationer kommer att fastställas genom genomgång av ärendeanteckningar under de 60 dagarna efter randomisering (endast sjukhusvistelse).

   Längden på deras vistelse på ICU och på sjukhus kommer att fastställas från patientjournalerna

   Långtidsuppföljning av patienter

   Patienterna kommer att kontaktas 60 och 180 dagar efter randomisering. Vid dessa tidpunkter kommer följande att bestämmas eller mätas:

   • Överlevnadsstatus
   • Fysisk funktionsnedsättning med hjälp av Rivermead Mobility Index
   • HRQoL med hjälp av SF-12 frågeformuläret
   • Hälsoekonomisk frågeformulär för att fastställa sjukvårdens resursanvändning (endast 180 dagar).

2. Biomarkörstudie.

   Syftet med denna del av studien är att undersöka om en pro-inflammatorisk signal är associerad med RBC-transfusion hos intensivvårdspatienter. En rad pro- och antiinflammatoriska markörer kommer att jämföras mellan patienterna som går in i den restriktiva gruppen, som inte förväntas få RBC under 24 timmar efter randomisering, och den liberala gruppen, som alla kommer att få minst en RBC-enhet under 24 timmar efter randomisering.

   Blodprover kommer att samlas in från patienter enligt följande:

   Restriktiv grupp: Ett blodprov kommer att tas efter randomisering (tid noll), vid tidpunkt noll plus 6 timmar och vid tidpunkt noll plus 24 timmar.

   Liberal Group: Ett blodprov kommer att tas efter randomisering och omedelbart före RBC-transfusion (tid noll), vid tidpunkt noll plus 6 timmar och vid tidpunkt noll plus 24 timmar

   Varje blodprov kommer att vara 10 ml volym (totalt 30 ml per patient). Plasmaprover kommer att batchanalyseras i slutet av studien.

3. Kvalitativ studie.

Den randomiserade kontrollerade studien (RCT) är allmänt erkänd som "guldstandarden" vid utvärdering av kliniska interventioner. Rekrytering är dock ofta problematisk, med allvarliga konsekvenser för upptäckten av viktiga behandlingsskillnader, generaliserbarheten av forskningsresultat till andra patientpopulationer och kostnader. En nyligen genomförd granskning visade att mindre än en tredjedel av studierna i Storbritannien rekryterade den erforderliga urvalsstorleken inom den ursprungliga tidsramen, och att ungefär en tredjedel krävde en förlängd rekryteringsperiod. Rekrytering och kvarhållande av deltagare är särskilt problematiskt inom intensivvårdsforskningen, vars logik för närvarande är dåligt definierad.

Genomgång av den befintliga litteraturen om hinder för forskningsdeltagande tyder på att det finns en myriad av metodologiska/studiespecifika, organisatoriska och klinikerspecifika frågor. Syftet med denna explorativa kvalitativa studie, som genomförs som en del av RELIEVE-arbetsprogrammet, är att identifiera och ta itu med upplevda hinder för rekrytering bland läkare innan en större definitiv studie.

Syftet med denna studie är

• Att utforska klinikers erfarenheter av klinisk osäkerhet i relation till befintlig vägledning (som standard för kliniskt beslutsfattande) och i relation till rekrytering och efterlevnad av studieprotokollet.
• Att utforska klinikers kunskap om och perspektiv på befintlig evidens och riktlinjer i relation till blodtransfusionspraxis
• Att utforska klinikers praktik i relation till befintlig evidens och riktlinjer
• Att utforska klinikers tidigare perspektiv på forskningsdeltagande med särskild hänvisning till patientgrupper (t. patienter med ischemisk hjärtsjukdom) eller kliniska scenarier (t.ex. blödningshändelser) som kan framkalla klinisk osäkerhet i samband med rekrytering, randomisering eller efterlevnad av protokoll
• Att utforska läkares efterföljande erfarenheter av deltagande i försök med hänvisning till tidigare beskrivna problem
• Att utveckla potentiella strategier för att förbättra rekryteringen och behålla studiedeltagare.

Metoder Vi kommer att genomföra kvalitativa semistrukturerade intervjuer med kliniker i vart och ett av de 6 deltagande centra. Vi kommer att bjuda in huvudutredaren på varje plats att delta och, för att minimera urvalsbias, kommer vi att bjuda in en andra läkare med ett "icke-intresse" i studien att delta. Deltagarna kommer att intervjuas både innan försöket påbörjas och efter att försöket avslutats.

Fas I: Innan studiestart kommer vi att utforska (a) klinikers kunskap och perspektiv på befintlig evidens och riktlinjer i relation till blodtransfusionspraxis (b) läkares praxis i relation till befintlig evidens och riktlinjer (c) klinikers perspektiv på forskningsdeltagande i sig och (d) klinikers perspektiv på studieprotokollet i förhållande till patientgrupper eller kliniska scenarier som sannolikt kommer att framkalla osäkerhet när det gäller rekrytering, randomisering eller protokollefterlevnad.

Fas II: Efter avslutad studie kommer vi att bjuda in samma läkare att beskriva sina erfarenheter och uppfattningar om deltagande i försök, med särskild hänvisning till patientgrupper eller kliniska scenarier där rekrytering, randomisering eller efterlevnad av protokoll väckte oro eller osäkerhet. Med hjälp av screeningloggar, fallrapporter och biverkningsformulär som förvaras på varje plats av de dedikerade forskningssjuksköterskorna kommer vi att utforska, där det är möjligt, skälen för (a) läkarens avslag på berättigade patienter och (b) bristande efterlevnad av studieprotokollet eller c) tillbakadragande av rekryterade patienter. Vi kommer att bjuda in läkare att identifiera potentiella strategier för att ta itu med dessa problem.

Analys

De transkriberade intervjuerna kommer att undersökas och kodas för relevanta frågor med hjälp av Computer Assisted Qualitative Data Analysis Software (CAQDAS), nämligen NVIVO8®. Med hjälp av tematisk analys kommer vi därför att identifiera och avgränsa nyckelfrågor av oro, såsom de uttrycks av kliniker, i relation till (a) rekryteringen och kvarhållandet av deltagare i intensivvårdsforskning (b) rekryteringen och kvarhållandet av kvalificerade patienter med hänvisning till LÄNTA studieprotokoll.

Resultat

Identifieringen av "generiska", protokollspecifika och organisatoriska hinder för rekrytering kommer att underlätta identifieringen av kliniskt och lokalt relevanta strategier för att ta itu med dessa problem innan den större definitiva studien. Med hjälp av både den befintliga litteraturen och de unika insikterna från denna studie kommer vi också att utveckla och förfina ett screeningverktyg för forskningsbarriärer som kommer (a) att användas för att granska rekrytering i den större definitiva studien och (b) utgöra grunden för en verktyg som är relevant för intensivvårdsforskning i sig.