马 ATG/CsA 对兔 ATG/CsA 治疗无反应或反应不佳的再生障碍性贫血患者
背景：
- 严重的再生障碍性贫血会导致骨髓血小板生成出现问题并导致血小板计数低，这需要经常输注血小板以改善血液凝固。
- SAA 的标准治疗包括注射兔抗胸腺细胞球蛋白 (r-ATG)。 r-ATG 是通过给马注射一种称为胸腺细胞的人类白细胞而开发的。 马的免疫系统会对这些细胞产生反应，并产生可以摧毁它们的抗体。 收集并纯化这些抗体以制备 r-ATG。 马也可用于此程序，以制造马抗胸腺细胞球蛋白 (h-ATG)。
- h-ATG 被美国食品和药物管理局批准用于治疗再生障碍性贫血。 h-ATG 是治疗再生障碍性贫血的标准一线方法，但研究人员不知道它对首次使用 r-ATG 治疗失败的患者的疗效如何。
目标：
- 评估马 ATG（含环孢菌素）在增加血细胞计数和减少再生障碍性贫血患者输血需求方面的有效性和安全性，这些患者未能对兔 ATG 和环孢菌素进行先前的免疫抑制治疗。
合格：
- 与再生障碍性贫血相关且对兔-ATG 常规治疗无反应的 2 岁及以上血小板计数持续偏低的患者。
设计：
- 经过初步筛查、病史和血液检查后，患者将被送往美国国立卫生研究院临床中心的住院部。 研究人员将使用 h-ATG 进行皮肤测试，以检查过敏或其他不良反应。
- 皮肤测试后，h-ATG 将连续 4 天静脉注射。
- 还将给予环孢菌素以提高 ATG 治疗的反应率。 环孢菌素治疗将与 h-ATG 在同一天开始，以液体或胶囊形式进行，并持续 6 个月。 将根据血液水平和肾脏和肝脏中的副作用迹象监测和调整环孢素的剂量。
- 为预防或治疗可能因环孢菌素对免疫系统的影响而引起的感染，患者还将服用喷他脒的吸入剂或胶囊剂。
- 研究完成后，患者将每 3 个月、6 个月和每年进行一次随访评估，持续 5 年。 评估将包括血液样本和定期骨髓活检。
研究概览
详细说明
以全血细胞减少和骨髓细胞减少为特征的重度再生障碍性贫血 (SAA) 可通过免疫抑制疗法有效治疗，通常联合使用抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 和环孢菌素 (CsA)。 该方案后的存活率与同种异体干细胞移植的存活率相当。 然而，大约 1/3 的患者在 ATG/CsA 后不会显示血细胞计数改善。 一般经验和小型试点研究表明，此类患者可从进一步的免疫抑制中获益。 此外，对我们自己的临床数据的分析表明，即使实现了输血独立性，对单疗程 ATG 血细胞计数反应最小的患者的预后也明显比血液学明显改善的患者差。
美国和世界范围内的大部分经验都是将马 ATG (h-ATG) 加 CsA 作为 SAA 的初始治疗。 兔 ATG (r-ATG) 加 CsA 已成功应用于约 1/3 的初始 h-ATG/CsA 难治性病例（当前 NHLBI 方案 03-H-0249）。 近年来，h-ATG 和 r-ATG 在初治患者中互换使用，r-ATG/CsA 的初始治疗现在在美国很常见，在欧洲和日本是唯一的选择，h-ATG 是不再可用。 一项活跃的 NHLBI 随机研究正在比较 h-和 r-ATG 作为 SAA 初始治疗的疗效，最近完成的中期分析结果表明，这两种药物的血液学反应率最终可能无法比较（方案 06- H-0034). 对于初始 r-ATG/CsA 难治性患者，尚无关于重复免疫抑制治疗结果的已发表报告，因此这些患者的管理尚不确定。 因此，我们建议对难治性或对 r-ATG 反应不佳的 SAA 患者进行 h-ATG/CsA 研究。
主要终点将是 3 个月时的反应率，其中反应被定义为不再满足 SAA 的标准。
主要目的是评估在至少 3 个月的 r-ATG/CsA 或环磷酰胺难治性或反应不佳的受试者中，使用 h-ATG/CsA 进行第二个免疫抑制疗程 3 个月时的有效性（反应率）治疗后几个月。
次要目标包括血液学恢复的稳健性、复发、6 个月时的反应率、克隆进化和总生存期。
主要终点将是 3 个月时绝对中性粒细胞计数、血小板计数、网织红细胞计数的变化。
次要终点将包括复发时间、细胞遗传学变化、死亡时间。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Maryland
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Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
- 所有 2 岁或 2 岁以上的 SAA 患者如果 r-ATG/CsA 初始免疫抑制失败并且不适合匹配的同胞骨髓移植，将被考虑入组。 有合适的匹配同胞供体的患者将被转诊考虑同种异体骨髓移植。 不愿意接受移植的患者将被考虑入组。 资格将根据另一个筛选血液学分支协议 (97-H-0041) 或另一个有效的血液学分支协议来确定。 从确定资格到签署同意参与本协议以及根据本协议开始治疗之间的时间不会超过 90 天。
纳入标准：
诊断为 SAA，其特征是：
- 骨髓细胞结构 < 30%（不包括淋巴细胞）
- 至少满足以下两项：
一世。中性粒细胞绝对计数
二.血小板计数
三. 网织红细胞计数
- 治疗后至少 3 个月对初始疗程的 r-ATG/CsA 或环磷酰胺没有反应，或初始治疗反应不佳，定义为治疗后 3 个月血小板和网织红细胞计数 < 50,000 /μL
- 年龄大于或等于 2 岁
排除标准：
- 范可尼贫血的诊断。 如果范可尼贫血检测结果不可用或待定，则最初不会排除患有非常严重的中性粒细胞减少症 (ANC < 200 /microL) 的患者。 如果后来发现范可尼贫血的证据，受试者将停止研究。
- 细胞遗传学克隆性疾病的证据。 如果细胞遗传学结果不可用或待定，则最初不会排除患有非常严重的中性粒细胞减少症 (ANC < 200/uL) 的患者。 如果后来发现克隆性疾病的证据，受试者将停止研究。
- 不排除先前接受阿仑单抗疗程的患者。
- 感染对适当的治疗反应不充分
- HIV血清阳性
- 垂死状态或并发肝、肾、心脏、神经、肺、感染或代谢疾病，其严重程度会排除患者耐受方案治疗的能力，或可能在 7-10 天内死亡。
- 正在接受积极化疗或服用具有血液学影响的药物的癌症受试者将不符合资格
- 血清肌酐 > 2.5 毫克/分升
- 当前怀孕、哺乳或如果有生育潜力则不愿怀孕
- 无法理解研究的调查性质或给予知情同意
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：单臂
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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3 个月时完全响应的参与者人数。
大体时间：3个月
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主要终点是 3 个月时的血液学反应，定义为不再符合严重再生障碍性贫血 (SAA) 的标准，定义为骨髓细胞少于 30% 和严重全血细胞减少症，至少有以下外周血细胞计数标准中的两项：(i ) 中性粒细胞绝对计数小于 0.5×109/L； (ii) 网织红细胞绝对计数低于 60×109/L； (iii) 血小板计数低于 20×109/L。 完全缓解定义为中性粒细胞绝对计数 (ANC) 高于 1.0×109/L， Hgb > 10 g/dL，血小板计数 > 100×109/L。 部分反应被定义为不足以达到完全反应的血液学反应。 |
3个月
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3 个月时完全响应的参与者人数。
大体时间：3个月
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主要终点是 3 个月时的血液学反应，定义为不再符合严重再生障碍性贫血 (SAA) 的标准。 完全缓解定义为中性粒细胞绝对计数 (ANC) 高于 1.0×109/L， Hgb > 10 g/dL，血小板计数 > 100×109/L。 部分反应被定义为不足以达到完全反应的血液学反应。 在 3 个月时具有非稳健血液学反应的受试者中，一项或多项列出的外周血参数（a、b、c）的改善被记录为反应：a) ANC——如果基线 ANC 低于 0.5×109/L , ANC 增加 > 0.3×109/L，如果基线 ANC 高于 0.5×109/L，则 ANC 增加 > 0.5×109/L 血液； (b) 血小板——如果基线血小板计数 < 50×109/L，任何血小板计数增加 > 20×109/L 的血液； c) 血红蛋白——在不依赖输血的患者中血红蛋白增加 1.5 g/dl 血液，在依赖输血的患者中绝对网织红细胞计数增加至 > 60×109/L 血液。 |
3个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Danielle M Townsley, M.D.、National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
出版物和有用的链接
一般刊物
- Mendez G Jr, Russell E. Gastrointestinal varices: percutaneous transheptic therapeutic embolization in 54 patients. AJR Am J Roentgenol. 1980 Nov;135(5):1045-50. doi: 10.2214/ajr.135.5.1045.
- Maciejewski JP, Selleri C, Sato T, Anderson S, Young NS. Increased expression of Fas antigen on bone marrow CD34+ cells of patients with aplastic anaemia. Br J Haematol. 1995 Sep;91(1):245-52. doi: 10.1111/j.1365-2141.1995.tb05277.x.
- Risitano AM, Maciejewski JP, Green S, Plasilova M, Zeng W, Young NS. In-vivo dominant immune responses in aplastic anaemia: molecular tracking of putatively pathogenetic T-cell clones by TCR beta-CDR3 sequencing. Lancet. 2004 Jul 24-30;364(9431):355-64. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16724-X.
- Zaimoku Y, Patel BA, Adams SD, Shalhoub R, Groarke EM, Lee AAC, Kajigaya S, Feng X, Rios OJ, Eager H, Alemu L, Quinones Raffo D, Wu CO, Flegel WA, Young NS. HLA associations, somatic loss of HLA expression, and clinical outcomes in immune aplastic anemia. Blood. 2021 Dec 30;138(26):2799-2809. doi: 10.1182/blood.2021012895.
- Scheinberg P, Townsley D, Dumitriu B, Scheinberg P, Weinstein B, Rios O, Wu CO, Young NS. Horse antithymocyte globulin as salvage therapy after rabbit antithymocyte globulin for severe aplastic anemia. Am J Hematol. 2014 May;89(5):467-9. doi: 10.1002/ajh.23669. Epub 2014 Mar 7.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
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首次发布 (估计)
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最后验证
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