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Pferde-ATG/CsA bei Patienten mit aplastischer Anämie, die auf die Behandlung mit Kaninchen-ATG/CsA nicht oder nur suboptimal ansprechen

1. März 2021 aktualisiert von: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Hintergrund:

  • Eine schwere plastische Anämie kann zu Problemen mit der Produktion von Blutplättchen im Knochenmark führen und zu niedrigen Blutplättchenzahlen führen, die häufige Blutplättchentransfusionen erfordern, um die Blutgerinnung zu verbessern.
  • Eine Standardbehandlung für SAA beinhaltet Injektionen von Kaninchen-Antithymozyten-Globulin (r-ATG). r-ATG wird entwickelt, indem Pferden eine Art menschlicher weißer Blutkörperchen, die Thymozyten genannt werden, injiziert wird. Das Immunsystem des Pferdes reagiert gegen diese Zellen und bildet Antikörper, die sie zerstören können. Diese Antikörper werden gesammelt und gereinigt, um r-ATG herzustellen. Auch Pferde können für dieses Verfahren verwendet werden, um Pferde-Antithymozyten-Globulin (h-ATG) herzustellen.
  • h-ATG ist von der Food and Drug Administration für die Behandlung von aplastischer Anämie zugelassen. h-ATG ist eine Standard-Erstlinienmethode zur Behandlung von aplastischer Anämie, aber die Forscher wissen nicht, wie wirksam es bei Patienten ist, die zuerst erfolglos mit r-ATG behandelt wurden.

Ziele:

- Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Pferde-ATG (mit Cyclosporin) bei der Erhöhung des Blutbildes und der Reduzierung des Bedarfs an Transfusionen bei Patienten mit aplastischer Anämie, die auf eine vorherige immunsuppressive Behandlung mit Kaninchen-ATG und Cyclosporin nicht angesprochen haben.

Teilnahmeberechtigung:

- Patienten ab 2 Jahren mit anhaltend niedrigen Blutplättchenzahlen im Zusammenhang mit aplastischer Anämie, die auf eine konventionelle Behandlung mit Kaninchen-ATG nicht angesprochen haben.

Entwurf:

  • Nach anfänglichem Screening, Anamnese und Bluttests werden die Patienten in die stationäre Abteilung des National Institutes of Health Clinical Center aufgenommen. Die Forscher werden einen Hauttest mit h-ATG durchführen, um nach allergischen oder anderen Nebenwirkungen zu suchen.
  • Nach dem Hauttest wird h-ATG kontinuierlich über 4 Tage in eine Vene verabreicht.
  • Cyclosporin wird auch verabreicht, um die Ansprechrate der ATG-Behandlung zu verbessern. Die Behandlung mit Ciclosporin beginnt am selben Tag wie das h-ATG, entweder in flüssiger oder Kapselform, und wird über 6 Monate fortgesetzt. Die Ciclosporin-Dosis wird überwacht und basierend auf Blutspiegeln und Anzeichen von Nebenwirkungen in Niere und Leber angepasst.
  • Zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektionen, die aus der Wirkung von Ciclosporin auf das Immunsystem resultieren können, nehmen die Patienten Pentamidin auch inhalativ oder in Kapselform ein.
  • Nach Abschluss der Studie werden die Patienten alle 3 Monate, 6 Monate und 5 Jahre lang jährlich nachuntersucht. Die Auswertungen umfassen Blutproben und regelmäßige Knochenmarkbiopsien.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Schwere aplastische Anämie (SAA), gekennzeichnet durch Panzytopenie und ein hypozelluläres Knochenmark, wird wirksam durch eine immunsuppressive Therapie behandelt, üblicherweise eine Kombination aus Antithymozytenglobulin (ATG) und Cyclosporin (CsA). Die Überlebensraten nach diesem Schema entsprechen denen, die mit einer allogenen Stammzelltransplantation erreicht werden. Allerdings zeigt etwa 1/3 der Patienten keine Verbesserung des Blutbildes nach ATG/CsA. Allgemeine Erfahrungen und kleine Pilotstudien haben gezeigt, dass solche Patienten von einer weiteren Immunsuppression profitieren. Darüber hinaus deutet die Analyse unserer eigenen klinischen Daten darauf hin, dass Patienten mit minimalem Ansprechen des Blutbildes auf eine einzige Behandlung mit ATG, selbst wenn Transfusionsunabhängigkeit erreicht ist, eine deutlich schlechtere Prognose haben als Patienten mit robuster hämatologischer Verbesserung.

Die meisten Erfahrungen in den USA und weltweit liegen mit Pferde-ATG (h-ATG) plus CsA als Initialtherapie bei SAA vor. Kaninchen-ATG (r-ATG) plus CsA wurde erfolgreich in etwa 1/3 der Fälle bei Patienten eingesetzt, die gegenüber anfänglichem h-ATG/CsA therapieresistent waren (aktuelles NHLBI-Protokoll 03-H-0249). In den letzten Jahren wurden h-ATG und r-ATG abwechselnd bei behandlungsnaiven Patienten verwendet, und die anfängliche Therapie mit r-ATG/CsA ist jetzt in den USA häufig und die einzige Option in Europa und Japan, wo h-ATG ist nicht länger verfügbar. Eine aktive randomisierte NHLBI-Studie vergleicht die Wirksamkeit von h- und r-ATG als Initialtherapie bei SAA, und die Ergebnisse einer kürzlich abgeschlossenen Zwischenanalyse deuten darauf hin, dass die hämatologische Ansprechrate zwischen diesen beiden Wirkstoffen letztendlich möglicherweise nicht vergleichbar ist (Protokoll 06- H-0034). Es gibt keinen veröffentlichten Bericht über das Ergebnis einer wiederholten immunsuppressiven Therapie bei Patienten, die gegenüber anfänglichem r-ATG/CsA refraktär waren, und daher ist die Behandlung dieser Patienten ungewiss. Wir schlagen daher diese Studie zu h-ATG/CsA bei SAA-Patienten vor, die refraktär sind oder eine suboptimale Reaktion auf r-ATG haben.

Der primäre Endpunkt ist die Ansprechrate nach 3 Monaten, wobei das Ansprechen als nicht mehr erfüllte Kriterien für SAA definiert ist.

Das primäre Ziel ist die Bewertung der Wirksamkeit (Ansprechrate) einer zweiten Immunsuppressionskur mit h-ATG/CsA nach 3 Monaten bei Patienten, die auf eine Kur mit r-ATG/CsA oder Cyclophosphamid mindestens 3 refraktär oder suboptimal ansprechen Monate nach der Behandlung.

Zu den sekundären Zielen gehören Robustheit der hämatologischen Erholung, Rückfall, Ansprechrate nach 6 Monaten, klonale Evolution und Gesamtüberleben.

Der primäre Endpunkt sind Veränderungen der absoluten Neutrophilenzahl, der Thrombozytenzahl und der Retikulozytenzahl nach 3 Monaten.

Zu den sekundären Endpunkten zählen die Zeit bis zum Rückfall, Veränderungen der Zytogenetik und die Zeit bis zum Tod.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

23

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

2 Jahre bis 82 Jahre (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • Alle Patienten ab 2 Jahren mit SAA, bei denen die anfängliche Immunsuppression mit r-ATG/CsA fehlgeschlagen ist und die keine Kandidaten für eine passende Geschwister-Marktransplantation sind, werden für die Aufnahme in Betracht gezogen. Patienten, die einen geeigneten passenden Geschwisterspender haben, werden zur Erwägung einer allogenen Knochenmarktransplantation überwiesen. Patienten, die nicht bereit sind, sich einer Transplantation zu unterziehen, werden für die Aufnahme in Betracht gezogen. Die Eignung wird anhand eines anderen Screening-Protokolls der Hämatologie-Zweigstelle (97-H-0041) oder eines anderen aktiven Hämatologie-Zweigprotokolls bestimmt. Die Zeit zwischen der Feststellung der Eignung und der Unterzeichnung der Zustimmung zur Teilnahme an diesem Protokoll und dem Beginn der Behandlung gemäß diesem Protokoll darf 90 Tage nicht überschreiten.

EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Diagnostiziert mit SAA, gekennzeichnet durch:

    1. Knochenmarkzellularität < 30 % (ohne Lymphozyten)
    2. Mindestens zwei der folgenden:

    ich. Absolute Neutrophilenzahl

    ii. Thrombozytenzahl

    iii. Retikulozytenzahl

  2. Nichtansprechen auf eine anfängliche Behandlung mit r-ATG/CsA oder Cyclophosphamid mindestens 3 Monate nach der Behandlung oder ein suboptimales Ansprechen auf die anfängliche Therapie, definiert durch sowohl die Thrombozyten- als auch die Retikulozytenzahl < 50.000 /μl nach 3 Monaten nach der Behandlung
  3. Alter größer oder gleich 2 Jahre

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Diagnose einer Fanconi-Anämie. Patienten mit sehr schwerer Neutropenie (ANC < 200 /microL) werden zunächst nicht ausgeschlossen, wenn die Ergebnisse der Fanconi-Anämie-Tests nicht verfügbar oder ausstehend sind. Wenn später Anzeichen einer Fanconi-Anämie festgestellt werden, wird der Proband die Studie verlassen.
  2. Nachweis einer klonalen Störung der Zytogenetik. Patienten mit sehr schwerer Neutropenie (ANC < 200/µL) werden anfänglich nicht ausgeschlossen, wenn Ergebnisse der Zytogenetik nicht verfügbar oder ausstehend sind. Wenn später Hinweise auf eine klonale Störung identifiziert werden, wird der Proband die Studie verlassen.
  3. Patienten, die zuvor Alemtuzumab-Zyklen erhalten haben, werden nicht ausgeschlossen.
  4. Infektion, die nicht ausreichend auf eine geeignete Therapie anspricht
  5. HIV-Seropositivität
  6. Moribunder Status oder gleichzeitige hepatische, renale, kardiale, neurologische, pulmonale, infektiöse oder metabolische Erkrankung mit einer solchen Schwere, dass der Patient die Protokolltherapie nicht tolerieren kann oder dass der Tod innerhalb von 7-10 Tagen wahrscheinlich ist.
  7. Patienten mit Krebs, die sich einer aktiven chemotherapeutischen Behandlung unterziehen oder Medikamente mit hämatologischer Wirkung einnehmen, sind nicht teilnahmeberechtigt
  8. Serumkreatinin > 2,5 mg/dl
  9. Aktuelle Schwangerschaft, Stillzeit oder mangelnde Bereitschaft, eine Schwangerschaft zu unterlassen, wenn Sie gebärfähig sind
  10. Unfähigkeit, den Forschungscharakter der Studie zu verstehen oder eine Einverständniserklärung abzugeben

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Einarmig
Arzneimittel: h-ATG (ATGAM)
Arzneimittel: Cyclosporin (Gengraf)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit vollständigem Ansprechen nach 3 Monaten.
Zeitfenster: 3 Monate

Der primäre Endpunkt war das hämatologische Ansprechen nach 3 Monaten, definiert als das Nichterfüllen der Kriterien für eine schwere aplastische Anämie (SAA), definiert als Knochenmarkzellularität von weniger als 30 % und schwere Panzytopenie mit mindestens zwei der folgenden peripheren Blutbildkriterien: (i ) absolute Neutrophilenzahl kleiner als 0,5 x 109/L; (ii) absolute Retikulozytenzahl kleiner als 60 x 109/L; und (iii) Blutplättchenzahl weniger als 20 × 109/L.

Ein vollständiges Ansprechen wurde als absolute Neutrophilenzahl (ANC) über 1,0 × 109/l definiert, Hgb > 10 g/dL und Thrombozytenzahl > 100×109/L.

Ein partielles Ansprechen wurde als ein hämatologisches Ansprechen definiert, das für ein vollständiges Ansprechen nicht ausreichte.
3 Monate
Anzahl der Teilnehmer mit vollständigem Ansprechen nach 3 Monaten.
Zeitfenster: 3 Monate

Der primäre Endpunkt war das hämatologische Ansprechen nach 3 Monaten, definiert als nicht mehr erfüllte Kriterien für schwere aplastische Anämie (SAA).

Ein vollständiges Ansprechen wurde als absolute Neutrophilenzahl (ANC) über 1,0 × 109/l definiert, Hgb > 10 g/dL und Thrombozytenzahl > 100×109/L.

Ein partielles Ansprechen wurde als ein hämatologisches Ansprechen definiert, das für ein vollständiges Ansprechen nicht ausreichte.

Bei Probanden mit einem nicht robusten hämatologischen Ansprechen nach 3 Monaten wurde eine Verbesserung bei einem oder mehreren der aufgelisteten peripheren Blutparameter (a, b, c) als Ansprechen aufgezeichnet: a) ANC – wenn der ANC-Ausgangswert unter 0,5 × 109/l lag , Anstieg der ANC um > 0,3 × 109/l, wenn der ANC-Ausgangswert über 0,5 × 109/l liegt, jeder Anstieg der ANC um > 0,5 × 109/l Blut; (b) Thrombozyten – wenn die Thrombozytenzahl zu Studienbeginn < 50 × 109/l beträgt, jede Erhöhung der Thrombozytenzahl um > 20 × 109/l Blut; c) Hämoglobin – jeder Anstieg des Hämoglobins um 1,5 g/dl Blut bei transfusionsabhängigen Patienten und der absoluten Retikulozytenzahl auf > 60 × 109/l Blut bei transfusionsabhängigen Patienten.
3 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Ermittler

  • Hauptermittler: Danielle M Townsley, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

31. August 2009

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2015

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

22. Juli 2009

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

22. Juli 2009

Zuerst gepostet (Schätzen)

23. Juli 2009

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

23. März 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. März 2021

Zuletzt verifiziert

1. September 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 090183
  • 09-H-0183

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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