Ló ATG/CsA aplasztikus anémiás betegekben, akik nem reagálnak a nyúl ATG/CsA kezelésre, vagy nem reagáltak az optimálisan
Háttér:
- A súlyos plasztikus vérszegénység problémákhoz vezethet a csontvelő vérlemezke-termelésében, és alacsony vérlemezkeszámot eredményezhet, ami gyakori vérlemezke-transzfúziót igényel a véralvadás javítása érdekében.
- Az SAA standard kezelése nyúl-antitimocita globulin (r-ATG) injekciókból áll. Az r-ATG-t úgy fejlesztették ki, hogy a lovakba befecskendeznek egy emberi fehérvérsejteket, amelyeket timocitáknak neveznek. A ló immunrendszere reagál ezekre a sejtekre, és olyan antitesteket termel, amelyek elpusztíthatják azokat. Ezeket az antitesteket összegyűjtjük és tisztítjuk az r-ATG előállításához. A lovak is felhasználhatók ehhez az eljáráshoz ló-antitimocita globulin (h-ATG) előállítására.
- A h-ATG-t a Food and Drug Administration jóváhagyta az aplasztikus anémia kezelésére. A h-ATG egy standard első vonalbeli módszer az aplasztikus anémia kezelésére, de a kutatók nem tudják, mennyire hatékony azoknál a betegeknél, akiket először sikertelenül kezeltek r-ATG-vel.
Célok:
- A ló-ATG (ciklosporinnal) hatékonyságának és biztonságosságának értékelése a vérkép növelésében és a transzfúziók szükségességének csökkentésében olyan aplasztikus anémiában szenvedő betegeknél, akik nem reagáltak a nyúl-ATG-vel és ciklosporinnal végzett korábbi immunszuppresszív kezelésre.
Jogosultság:
- 2 éves vagy annál idősebb betegek, akiknek állandóan alacsony vérlemezkeszámuk van az aplasztikus anaemiával összefüggésben, amely nem reagált a hagyományos nyúl-ATG-kezelésre.
Tervezés:
- A kezdeti szűrés, az anamnézis és a vérvizsgálat után a betegek az Országos Egészségügyi Intézet Klinikai Központ fekvőbeteg osztályára kerülnek. A kutatók bőrtesztet végeznek h-ATG-vel, hogy ellenőrizzék az allergiás vagy egyéb mellékhatásokat.
- A bőrteszt után a h-ATG-t 4 napon keresztül folyamatosan vénába adják.
- Ciklosporint is adnak az ATG-kezelés válaszarányának javítására. A ciklosporinnal végzett kezelés ugyanazon a napon kezdődik, mint a h-ATG folyékony vagy kapszula formájában, és 6 hónapig folytatódik. A ciklosporin adagját a vérszint, valamint a vesében és a májban jelentkező mellékhatások jelei alapján fogják ellenőrizni és módosítani.
- A ciklosporin immunrendszerre gyakorolt hatásából eredő fertőzések megelőzése vagy kezelése érdekében a betegek inhalációs vagy kapszula adagokban pentamidint is kapnak.
- A vizsgálat befejezése után a betegeket 3 havonta, 6 havonta és 5 éven keresztül évente ellenőrzik. Az értékelések magukban foglalják a vérmintákat és az időszakos csontvelő-biopsziát.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A pancitopéniával és hipocelluláris csontvelővel jellemezhető súlyos aplasztikus anémiát (SAA) hatékonyan kezelik immunszuppresszív terápiával, általában antitimocita globulin (ATG) és ciklosporin (CsA) kombinációjával. Az ezt követő túlélési arányok megegyeznek az allogén őssejt-transzplantációval elért túlélési arányokkal. Azonban a betegek körülbelül 1/3-ánál nem javul a vérkép az ATG/CsA után. Az általános tapasztalatok és a kis kísérleti vizsgálatok azt sugallják, hogy az ilyen betegek számára előnyös a további immunszuppresszió. Ezenkívül saját klinikai adataink elemzése azt sugallja, hogy azoknak a betegeknek a prognózisa, akiknek minimális vérképreakciója volt egyetlen ATG-kúrára, még akkor is, ha a transzfúziós függetlenség elérte, jelentősen rosszabb a prognózisa, mint az erőteljes hematológiai javulással rendelkező betegeknek.
Az Egyesült Államokban és világszerte a legtöbb tapasztalat a ló ATG-vel (h-ATG) és a CsA-val volt az SAA kezdeti terápiájaként. A nyúl ATG-t (r-ATG) és CsA-t az esetek körülbelül 1/3-ában sikeresen alkalmazták azoknál, akik nem reagálnak a kezdeti h-ATG/CsA-ra (jelenlegi NHLBI Protokoll 03-H-0249). Az elmúlt években a h-ATG-t és az r-ATG-t felcserélhetően használták korábban kezelésben nem részesült betegeknél, és az r-ATG/CsA kezdeti terápia ma már gyakori az Egyesült Államokban, és az egyetlen lehetőség Európában és Japánban, ahol a h-ATG nem áll rendelkezésre. Egy aktív NHLBI randomizált vizsgálat összehasonlítja a h- és r-ATG, mint kezdeti terápia hatékonyságát SAA-ban, és egy nemrég elkészült időközi elemzés eredményei arra utalnak, hogy a hematológiai válaszarány végül nem hasonlítható össze e két szer között (06-os protokoll). H-0034). Nincs publikált jelentés az ismételt immunszuppresszív terápia kimeneteléről azoknál a betegeknél, akik refrakterek a kezdeti r-ATG/CsA-ra, ezért ezeknek a betegeknek a kezelése bizonytalan. Ezért javasoljuk ezt a h-ATG/CsA vizsgálatot olyan SAA-betegeknél, akik refrakterek vagy szuboptimálisan reagálnak az r-ATG-re.
Az elsődleges végpont a 3 hónapos válaszarány lesz, ahol a válasz meghatározása szerint már nem felel meg az SAA kritériumainak.
Az elsődleges cél a h-ATG/CsA-val végzett második immunszuppressziós kúra hatékonyságának (válaszarány) értékelése 3 hónap elteltével olyan alanyoknál, akik rezisztensek az r-ATG/CsA- vagy ciklofoszfamid-kúrára, vagy akiknél szuboptimális válaszreakciók állnak rendelkezésre. hónapokkal a kezelés után.
A másodlagos célok közé tartozik a hematológiai gyógyulás robusztussága, a visszaesés, a 6 hónapos válaszarány, a klonális evolúció és az általános túlélés.
Az elsődleges végpont az abszolút neutrofilszám, thrombocytaszám és retikulocitaszám változása lesz 3 hónap után.
A másodlagos végpontok közé tartozik a visszaesésig eltelt idő, a citogenetikai változások és a halálig eltelt idő.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Egyesült Államok, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
- Minden olyan 2 éves vagy idősebb, SAA-ban szenvedő beteg felvételét fontolóra veszik, akiknél az r-ATG/CsA-val végzett kezdeti immunszuppresszió sikertelen volt, és nem jelöltek megfelelő testvér-velő-transzplantációra. Azokat a betegeket, akiknek megfelelő testvérdonoruk van, beutalják allogén csontvelő-transzplantáció megfontolására. A transzplantációra nem hajlandó betegek felvételét figyelembe veszik. A jogosultságot egy másik szűrési hematológiai ági protokoll (97-H-0041) vagy egy másik aktív hematológiai ági protokoll határozza meg. A jogosultság megállapítása és a jelen protokollban való részvételhez való hozzájárulás aláírása és a kezelés megkezdése között eltelt idő nem haladhatja meg a 90 napot.
BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
SAA-val diagnosztizáltak, amelyek jellemzői:
- Csontvelő-sejtszám < 30% (a limfociták kivételével)
- Az alábbiak közül legalább kettő:
én. Abszolút neutrofilszám
ii. Vérlemezke-szám
iii. Retikulocitaszám
- Ha nem reagál a kezdeti r-ATG/CsA vagy ciklofoszfamid kúrára legalább 3 hónappal a kezelés után, vagy a kezdeti terápiára adott szuboptimális válasz, amelyet mind a vérlemezke-, mind a retikulocitaszám < 50 000 /mikroL 3 hónappal a kezelés után
- 2 évesnél nagyobb vagy azzal egyenlő életkor
KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:
- A Fanconi vérszegénység diagnózisa. A nagyon súlyos neutropeniában (ANC < 200 /mikroL) szenvedő betegeket kezdetben nem zárják ki, ha a Fanconi-anaemia teszt eredményei nem állnak rendelkezésre vagy függőben vannak. Ha a Fanconi-vérszegénység bizonyítékát később azonosítják, az alany abbahagyja a vizsgálatot.
- Klonális rendellenesség bizonyítéka a citogenetikában. A nagyon súlyos neutropeniában (ANC < 200/uL) szenvedő betegeket kezdetben nem zárják ki, ha a citogenetikai eredmények nem állnak rendelkezésre vagy függőben vannak. Ha a későbbiekben klonális rendellenességre utaló bizonyítékot azonosítanak, az alany abbahagyja a vizsgálatot.
- Azok a betegek, akik korábban alemtuzumab kúra(ka)n részesültek, nem zárhatók ki.
- A fertőzés nem reagál megfelelően a megfelelő terápiára
- HIV szeropozitivitás
- Haldokló állapot vagy egyidejű olyan súlyos máj-, vese-, szív-, neurológiai-, tüdő-, fertőző- vagy anyagcsere-betegség, amely kizárja a beteg azon képességét, hogy tolerálja a protokollterápiát, vagy hogy 7-10 napon belüli halálozás valószínű.
- Azok a rákos betegek, akik aktív kemoterápiás kezelésben részesülnek, vagy hematológiai hatású gyógyszereket szednek, nem vehetők igénybe
- A szérum kreatinin > 2,5 mg/dl
- Jelenlegi terhesség, szoptatás vagy nem hajlandó tartózkodni a terhességtől, ha fogamzóképes
- Képtelenség megérteni a vizsgálat vizsgáló jellegét, vagy tájékozott beleegyezést adni
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Egykarú
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A teljes választ adó résztvevők száma 3 hónap múlva.
Időkeret: 3 hónap
|
Az elsődleges végpont a 3 hónapos hematológiai válasz volt, amelyet úgy határoztak meg, hogy már nem felel meg a súlyos aplasztikus anaemia (SAA) kritériumainak, amelyet 30%-nál kisebb csontvelő-sejtszámként és súlyos pancytopeniaként határoztak meg, legalább kettővel a következő perifériás vérkép kritériumok közül: (i) ) abszolút neutrofilszám kevesebb, mint 0,5×109/L; ii. abszolút retikulocitaszám kevesebb, mint 60×109/l; és (iii) a vérlemezkeszám kevesebb, mint 20×109/l. A teljes válasz az abszolút neutrofilszám (ANC) 1,0 × 109/l felett volt, Hgb > 10 g/dl, és a vérlemezkeszám > 100×109/L. A részleges választ olyan hematológiai válaszként határoztuk meg, amely nem volt elegendő a teljes válaszhoz. |
3 hónap
|
|
A teljes választ adó résztvevők száma 3 hónap múlva.
Időkeret: 3 hónap
|
Az elsődleges végpont a 3 hónapos hematológiai válasz volt, amely már nem felel meg a súlyos aplasztikus anaemia (SAA) kritériumainak. A teljes válasz az abszolút neutrofilszám (ANC) 1,0 × 109/l felett volt, Hgb > 10 g/dl, és a vérlemezkeszám > 100×109/L. A részleges választ olyan hematológiai válaszként határoztuk meg, amely nem volt elegendő a teljes válaszhoz. Azoknál az alanyoknál, akiknél 3 hónapos hematológiai válasz nem volt erős, a felsorolt perifériás vérparaméterek közül egy vagy több (a,b,c) javulását jegyezték fel válaszként: a) ANC - ha a kiindulási ANC 0,5 × 109/l alatt volt. , az ANC > 0,3 × 109/l-rel történő növekedése, ha a kiindulási ANC meghaladja a 0,5 × 109/l-t, az ANC > 0,5 × 109/l-rel történő növekedése; (b) vérlemezkék – ha a kiindulási thrombocytaszám < 50 × 109/l, a vérlemezkeszám több mint 20 × 109/l-rel történő növekedése; c) hemoglobin – a hemoglobinszint 1,5 g/dl-rel történő emelkedése transzfúziótól független betegekben, és az abszolút retikulocitaszám > 60×109/l-re transzfúziófüggő betegekben. |
3 hónap
|
Együttműködők és nyomozók
Nyomozók
- Kutatásvezető: Danielle M Townsley, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Mendez G Jr, Russell E. Gastrointestinal varices: percutaneous transheptic therapeutic embolization in 54 patients. AJR Am J Roentgenol. 1980 Nov;135(5):1045-50. doi: 10.2214/ajr.135.5.1045.
- Maciejewski JP, Selleri C, Sato T, Anderson S, Young NS. Increased expression of Fas antigen on bone marrow CD34+ cells of patients with aplastic anaemia. Br J Haematol. 1995 Sep;91(1):245-52. doi: 10.1111/j.1365-2141.1995.tb05277.x.
- Risitano AM, Maciejewski JP, Green S, Plasilova M, Zeng W, Young NS. In-vivo dominant immune responses in aplastic anaemia: molecular tracking of putatively pathogenetic T-cell clones by TCR beta-CDR3 sequencing. Lancet. 2004 Jul 24-30;364(9431):355-64. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16724-X.
- Zaimoku Y, Patel BA, Adams SD, Shalhoub R, Groarke EM, Lee AAC, Kajigaya S, Feng X, Rios OJ, Eager H, Alemu L, Quinones Raffo D, Wu CO, Flegel WA, Young NS. HLA associations, somatic loss of HLA expression, and clinical outcomes in immune aplastic anemia. Blood. 2021 Dec 30;138(26):2799-2809. doi: 10.1182/blood.2021012895.
- Scheinberg P, Townsley D, Dumitriu B, Scheinberg P, Weinstein B, Rios O, Wu CO, Young NS. Horse antithymocyte globulin as salvage therapy after rabbit antithymocyte globulin for severe aplastic anemia. Am J Hematol. 2014 May;89(5):467-9. doi: 10.1002/ajh.23669. Epub 2014 Mar 7.
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Csontvelő-betegségek
- Hematológiai betegségek
- Csontvelő-elégtelenség zavarai
- Anémia
- Vérszegénység, aplasztikus
- A gyógyszerek élettani hatásai
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Fertőzésgátló szerek
- Enzim gátlók
- Reumaellenes szerek
- Immunszuppresszív szerek
- Immunológiai tényezők
- Bőrgyógyászati szerek
- Gombaellenes szerek
- Kalcineurin inhibitorok
- Ciklosporin
- Ciklosporinok
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 090183
- 09-H-0183
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .