ATG/CsA de cavalo em pacientes com anemia aplástica sem resposta ou com uma resposta subótima ao tratamento com ATG/CsA de coelho
Fundo:
- A anemia plástica grave pode levar a problemas na produção de plaquetas da medula óssea e resultar em baixas contagens de plaquetas no sangue, o que requer transfusões frequentes de plaquetas para melhorar a coagulação do sangue.
- Um tratamento padrão para SAA envolve injeções de globulina antitimócito de coelho (r-ATG). O r-ATG é desenvolvido pela injeção de cavalos com um tipo de glóbulos brancos humanos chamados timócitos. O sistema imunológico do cavalo reage contra essas células e produz anticorpos que podem destruí-las. Esses anticorpos são coletados e purificados para produzir r-ATG. Cavalos também podem ser usados para este procedimento para produzir globulina antitimócito de cavalo (h-ATG).
- h-ATG é aprovado pela Food and Drug Administration para o tratamento da anemia aplástica. h-ATG é um método padrão de primeira linha para tratar a anemia aplástica, mas os pesquisadores não sabem o quão eficaz é em pacientes que foram tratados pela primeira vez sem sucesso com r-ATG.
Objetivos.
- Avaliar a eficácia e segurança do cavalo-ATG (com ciclosporina) em aumentar as contagens sanguíneas e reduzir a necessidade de transfusões em pacientes com anemia aplástica que não responderam ao tratamento imunossupressor anterior com coelho-ATG e ciclosporina.
Elegibilidade:
- Doentes com idade igual ou superior a 2 anos que apresentam contagens de plaquetas sanguíneas consistentemente baixas relacionadas com anemia aplástica que não responderam ao tratamento convencional com coelho-ATG.
Projeto:
- Após triagem inicial, histórico médico e exames de sangue, os pacientes serão internados na unidade de internação do National Institutes of Health Clinical Center. Os pesquisadores realizarão um teste cutâneo com h-ATG para verificar se há reações alérgicas ou outras reações adversas.
- Após o teste cutâneo, o h-ATG será administrado na veia continuamente durante 4 dias.
- A ciclosporina também será administrada para melhorar a taxa de resposta do tratamento com ATG. O tratamento com ciclosporina será iniciado no mesmo dia do h-ATG, na forma líquida ou em cápsula, e continuado por 6 meses. A dose de ciclosporina será monitorada e ajustada com base nos níveis sanguíneos e nos sinais de efeitos colaterais nos rins e no fígado.
- Para prevenir ou tratar infecções que possam resultar do efeito da ciclosporina no sistema imunológico, os pacientes também tomarão doses inaladas ou em cápsulas de pentamidina.
- Após a conclusão do estudo, os pacientes terão avaliações de acompanhamento a cada 3 meses, 6 meses e anualmente por 5 anos. As avaliações incluirão amostras de sangue e biópsias periódicas de medula óssea.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A anemia aplástica grave (SAA), caracterizada por pancitopenia e uma medula óssea hipocelular, é efetivamente tratada por terapia imunossupressora, geralmente uma combinação de globulina antitimócito (ATG) e ciclosporina (CsA). As taxas de sobrevivência seguindo este regime são equivalentes às alcançadas com o transplante alogênico de células-tronco. Entretanto, aproximadamente 1/3 dos pacientes não apresentará melhora no hemograma após ATG/CsA. A experiência geral e pequenos estudos piloto sugeriram que esses pacientes se beneficiam de imunossupressão adicional. Além disso, a análise de nossos próprios dados clínicos sugere que pacientes com respostas sanguíneas mínimas a um único curso de ATG, mesmo quando a independência da transfusão é alcançada, têm um prognóstico marcadamente pior do que pacientes com melhora hematológica robusta.
A maior parte da experiência nos EUA e no mundo tem sido com ATG de cavalo (h-ATG) mais CsA como terapia inicial na SAA. O ATG de coelho (r-ATG) mais CsA foi empregado com sucesso em cerca de 1/3 dos casos naqueles que são refratários ao h-ATG/CsA inicial (protocolo NHLBI atual 03-H-0249). Nos últimos anos, h-ATG e r-ATG têm sido usados de forma intercambiável em pacientes virgens de tratamento, e a terapia inicial com r-ATG/CsA agora é frequente nos EUA e a única opção na Europa e no Japão, onde h-ATG é não está mais disponível. Um estudo randomizado NHLBI ativo está comparando a eficácia de h- e r-ATG como terapia inicial em SAA, e os resultados de uma análise interina recentemente concluída sugerem que a taxa de resposta hematológica pode não ser comparável entre esses dois agentes (Protocolo 06- H-0034). Não há nenhum relatório publicado sobre o resultado da terapia imunossupressora repetida naqueles pacientes refratários ao r-ATG/CsA inicial e, portanto, o manejo desses pacientes é incerto. Portanto, propomos este estudo de h-ATG/CsA em pacientes com SAA que são refratários ou têm uma resposta subótima ao r-ATG.
O endpoint primário será a taxa de resposta em 3 meses, onde a resposta é definida como não atendendo mais aos critérios para SAA.
O objetivo principal é avaliar a eficácia (taxa de resposta) em 3 meses de um segundo curso de imunossupressão com h-ATG/CsA em indivíduos refratários ou com uma resposta subótima a um curso de r-ATG/CsA ou ciclofosfamida pelo menos 3 meses após o tratamento.
Os objetivos secundários incluem robustez da recuperação hematológica, recaída, taxa de resposta em 6 meses, evolução clonal e sobrevida global.
O endpoint primário será alterações na contagem absoluta de neutrófilos, contagem de plaquetas, contagem de reticulócitos em 3 meses.
Os endpoints secundários incluirão tempo para recaída, alterações na citogenética, tempo até a morte.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
- Todos os pacientes com 2 anos de idade ou mais com SAA que falharam na imunossupressão inicial com r-ATG/CsA e não são candidatos a um transplante de medula de irmão compatível serão considerados para inscrição. Os pacientes que tiverem um irmão doador compatível adequado serão encaminhados para consideração de transplante alogênico de medula óssea. Os pacientes que não desejam se submeter ao transplante serão considerados para inscrição. A elegibilidade será determinada em outro protocolo de triagem do Ramo de Hematologia (97-H-0041) ou outro protocolo ativo do Ramo de Hematologia. O tempo entre a determinação da elegibilidade e a assinatura do consentimento para participar deste protocolo e iniciar o tratamento neste protocolo não excederá 90 dias.
CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
Diagnosticado com SAA caracterizado por:
- Celularidade da medula óssea < 30% (excluindo linfócitos)
- Pelo menos dois dos seguintes:
eu. Contagem absoluta de neutrófilos
ii. Contagem de plaquetas
iii. contagem de reticulócitos
- Falha em responder a um curso inicial de r-ATG/CsA ou ciclofosfamida pelo menos 3 meses após o tratamento ou uma resposta subótima à terapia inicial definida por contagem de plaquetas e reticulócitos < 50.000 /microL em 3 meses após o tratamento
- Idade maior ou igual a 2 anos
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- Diagnóstico de anemia de Fanconi. Pacientes com neutropenia muito grave (ANC < 200 /microL) não serão excluídos inicialmente se os resultados do teste de anemia de Fanconi não estiverem disponíveis ou pendentes. Se a evidência de anemia de Fanconi for posteriormente identificada, o sujeito sairá do estudo.
- Evidência de um distúrbio clonal na citogenética. Pacientes com neutropenia muito grave (ANC < 200/uL) não serão excluídos inicialmente se os resultados da citogenética não estiverem disponíveis ou pendentes. Se a evidência de um distúrbio clonal for posteriormente identificada, o sujeito sairá do estudo.
- Os pacientes que receberam curso(s) anterior(es) de alentuzumabe não serão excluídos.
- Infecção que não responde adequadamente à terapia apropriada
- soropositividade para HIV
- Estado moribundo ou doença concomitante hepática, renal, cardíaca, neurológica, pulmonar, infecciosa ou metabólica de tal gravidade que impediria a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo ou que a morte dentro de 7 a 10 dias é provável.
- Indivíduos com câncer que estejam em tratamento quimioterápico ativo ou que tomem medicamentos com efeitos hematológicos não serão elegíveis
- Creatinina sérica > 2,5 mg/dL
- Gravidez atual, amamentação ou falta de vontade de abster-se da gravidez se houver potencial para engravidar
- Incapacidade de entender a natureza investigativa do estudo ou dar consentimento informado
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Braço único
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de participantes com resposta completa em 3 meses.
Prazo: 3 meses
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O desfecho primário foi a resposta hematológica em 3 meses, definida como não mais preenchendo os critérios para anemia aplástica grave (SAA), definida como celularidade da medula óssea inferior a 30% e pancitopenia grave com pelo menos dois dos seguintes critérios de hemograma periférico: (i ) contagem absoluta de neutrófilos menor que 0,5×109/L; (ii) contagem absoluta de reticulócitos inferior a 60×109/L; e (iii) contagem de plaquetas inferior a 20×109/L. Uma resposta completa foi definida como contagem absoluta de neutrófilos (ANC) acima de 1,0 × 109/L, Hb > 10 g/dL e contagem de plaquetas > 100×109/L. Uma resposta parcial foi definida como uma resposta hematológica que não foi suficiente para uma resposta completa. |
3 meses
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Número de participantes com resposta completa em 3 meses.
Prazo: 3 meses
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O endpoint primário foi a resposta hematológica em 3 meses, definida como não mais preenchendo os critérios para Anemia Aplástica Grave (SAA). Uma resposta completa foi definida como contagem absoluta de neutrófilos (ANC) acima de 1,0 × 109/L, Hb > 10 g/dL e contagem de plaquetas > 100×109/L. Uma resposta parcial foi definida como uma resposta hematológica que não foi suficiente para uma resposta completa. Em indivíduos com uma resposta hematológica não robusta em 3 meses, a melhora em um ou mais dos parâmetros sanguíneos periféricos listados (a,b,c) foi registrada como resposta: a) CAN - se CAN inferior a 0,5 × 109/L , aumento na CAN em > 0,3×109/L, se a CAN basal estiver acima de 0,5×109/L, qualquer aumento na CAN em > 0,5×109/L de sangue; (b) plaquetas - se a contagem de plaquetas basal < 50×109/L, qualquer aumento na contagem de plaquetas > 20×109/L de sangue; c) hemoglobina - qualquer aumento da hemoglobina em 1,5 g/dl de sangue em pacientes independentes de transfusão e na contagem absoluta de reticulócitos para > 60×109/L de sangue em pacientes dependentes de transfusão. |
3 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Danielle M Townsley, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Mendez G Jr, Russell E. Gastrointestinal varices: percutaneous transheptic therapeutic embolization in 54 patients. AJR Am J Roentgenol. 1980 Nov;135(5):1045-50. doi: 10.2214/ajr.135.5.1045.
- Maciejewski JP, Selleri C, Sato T, Anderson S, Young NS. Increased expression of Fas antigen on bone marrow CD34+ cells of patients with aplastic anaemia. Br J Haematol. 1995 Sep;91(1):245-52. doi: 10.1111/j.1365-2141.1995.tb05277.x.
- Risitano AM, Maciejewski JP, Green S, Plasilova M, Zeng W, Young NS. In-vivo dominant immune responses in aplastic anaemia: molecular tracking of putatively pathogenetic T-cell clones by TCR beta-CDR3 sequencing. Lancet. 2004 Jul 24-30;364(9431):355-64. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16724-X.
- Zaimoku Y, Patel BA, Adams SD, Shalhoub R, Groarke EM, Lee AAC, Kajigaya S, Feng X, Rios OJ, Eager H, Alemu L, Quinones Raffo D, Wu CO, Flegel WA, Young NS. HLA associations, somatic loss of HLA expression, and clinical outcomes in immune aplastic anemia. Blood. 2021 Dec 30;138(26):2799-2809. doi: 10.1182/blood.2021012895.
- Scheinberg P, Townsley D, Dumitriu B, Scheinberg P, Weinstein B, Rios O, Wu CO, Young NS. Horse antithymocyte globulin as salvage therapy after rabbit antithymocyte globulin for severe aplastic anemia. Am J Hematol. 2014 May;89(5):467-9. doi: 10.1002/ajh.23669. Epub 2014 Mar 7.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças da Medula Óssea
- Doenças Hematológicas
- Distúrbios de Insuficiência da Medula Óssea
- Anemia
- Anemia Aplástica
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes dermatológicos
- Antifúngicos
- Inibidores de Calcineurina
- Ciclosporina
- Ciclosporinas
Outros números de identificação do estudo
- 090183
- 09-H-0183
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Ensaios clínicos em h-ATG (ATGAM)
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