ATG/CsA de cheval chez les patients atteints d'anémie aplasique ne répondant pas ou ayant une réponse sous-optimale au traitement ATG/CsA de lapin
Arrière plan:
- Une anémie plastique sévère peut entraîner des problèmes de production de plaquettes dans la moelle osseuse et entraîner une baisse du nombre de plaquettes sanguines, ce qui nécessite des transfusions fréquentes de plaquettes pour améliorer la coagulation du sang.
- Un traitement standard pour le SAA implique des injections de globuline antithymocyte de lapin (r-ATG). Le r-ATG est développé en injectant à des chevaux un type de globules blancs humains appelés thymocytes. Le système immunitaire du cheval réagit contre ces cellules et fabrique des anticorps capables de les détruire. Ces anticorps sont collectés et purifiés pour fabriquer du r-ATG. Les chevaux peuvent également être utilisés pour cette procédure pour fabriquer de la globuline antithymocyte de cheval (h-ATG).
- h-ATG est approuvé par la Food and Drug Administration pour le traitement de l'anémie aplasique. L'h-ATG est une méthode standard de première ligne pour traiter l'anémie aplasique, mais les chercheurs ne connaissent pas son efficacité chez les patients qui ont d'abord été traités sans succès avec le r-ATG.
Objectifs:
- Évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'ATG de cheval (avec cyclosporine) pour augmenter la numération globulaire et réduire le besoin de transfusions chez les patients atteints d'anémie aplasique qui n'ont pas répondu à un traitement immunosuppresseur antérieur avec ATG de lapin et cyclosporine.
Admissibilité:
- Patients âgés de 2 ans et plus qui ont constamment un faible nombre de plaquettes sanguines lié à une anémie aplasique qui n'a pas répondu au traitement conventionnel par rabbit-ATG.
Concevoir:
- Après le dépistage initial, les antécédents médicaux et les analyses de sang, les patients seront admis à l'unité d'hospitalisation du National Institutes of Health Clinical Center. Les chercheurs effectueront un test cutané avec h-ATG pour vérifier les réactions allergiques ou autres réactions indésirables.
- Après le test cutané, h-ATG sera administré dans une veine en continu pendant 4 jours.
- La cyclosporine sera également administrée pour améliorer le taux de réponse du traitement ATG. Le traitement par la ciclosporine commencera le même jour que le h-ATG, sous forme liquide ou de capsule, et se poursuivra pendant 6 mois. La dose de cyclosporine sera surveillée et ajustée en fonction des taux sanguins et des signes d'effets secondaires au niveau des reins et du foie.
- Pour prévenir ou traiter les infections pouvant résulter de l effet de la cyclosporine sur le système immunitaire, les patients prendront également des doses inhalées ou en capsules de pentamidine.
- Une fois l'étude terminée, les patients auront des évaluations de suivi tous les 3 mois, 6 mois et annuellement pendant 5 ans. Les évaluations comprendront des échantillons de sang et des biopsies périodiques de la moelle osseuse.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'anémie aplasique sévère (AAS), caractérisée par une pancytopénie et une moelle osseuse hypocellulaire, est efficacement traitée par un traitement immunosuppresseur, généralement une combinaison de globuline antithymocyte (ATG) et de cyclosporine (CsA). Les taux de survie après ce régime sont équivalents à ceux obtenus avec la greffe de cellules souches allogéniques. Cependant, environ 1/3 des patients ne montreront pas d'amélioration de la numération globulaire après ATG/CsA. L'expérience générale et de petites études pilotes ont suggéré que ces patients bénéficient d'une immunosuppression supplémentaire. En outre, l'analyse de nos propres données cliniques suggère que les patients présentant des réponses minimales à la numération globulaire à un seul cycle d'ATG, même lorsque l'indépendance de la transfusion est atteinte, ont un pronostic nettement pire que les patients présentant une amélioration hématologique robuste.
La majorité de l'expérience aux États-Unis et dans le monde a été avec le cheval ATG (h-ATG) plus CsA comme thérapie initiale dans SAA. L'ATG de lapin (r-ATG) plus CsA a été utilisé avec succès dans environ 1/3 des cas chez ceux qui sont réfractaires au h-ATG/CsA initial (protocole NHLBI 03-H-0249 actuel). Ces dernières années, h-ATG et r-ATG ont été utilisés de manière interchangeable chez les patients naïfs de traitement, et le traitement initial par r-ATG/CsA est désormais fréquent aux États-Unis et la seule option en Europe et au Japon, où h-ATG est plus disponible. Une étude randomisée active du NHLBI compare l'efficacité du h- et du r-ATG comme traitement initial dans l'ASA, et les résultats d'une analyse intermédiaire récemment achevée suggèrent que le taux de réponse hématologique pourrait finalement ne pas être comparable entre ces deux agents (Protocole 06- H-0034). Il n'existe aucun rapport publié sur les résultats d'un traitement immunosuppresseur répété chez les patients réfractaires au r-ATG/CsA initial, et la prise en charge de ces patients est donc incertaine. Nous proposons donc cette étude de h-ATG/CsA chez des patients SAA réfractaires ou ayant une réponse sous-optimale au r-ATG.
Le critère d'évaluation principal sera le taux de réponse à 3 mois où la réponse est définie comme ne répondant plus aux critères de SAA.
L'objectif principal est d'évaluer l'efficacité (taux de réponse) à 3 mois d'une deuxième cure d'immunosuppression par h-ATG/CsA chez des sujets réfractaires ou ayant une réponse sous-optimale à une cure de r-ATG/CsA ou de cyclophosphamide au moins 3 mois après le traitement.
Les objectifs secondaires incluent la robustesse de la récupération hématologique, la rechute, le taux de réponse à 6 mois, l'évolution clonale et la survie globale.
Le critère d'évaluation principal sera les modifications du nombre absolu de neutrophiles, du nombre de plaquettes et du nombre de réticulocytes à 3 mois.
Les critères d'évaluation secondaires comprendront le délai avant la rechute, les modifications de la cytogénétique, le délai avant le décès.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- Tous les patients âgés de 2 ans ou plus atteints d'AAS qui ont échoué à l'immunosuppression initiale avec r-ATG/CsA et qui ne sont pas candidats à une greffe de moelle fraternelle appariée seront pris en compte pour l'inscription. Les patients qui ont un frère ou une sœur donneur compatible seront référés pour une considération de greffe de moelle osseuse allogénique. Les patients qui ne souhaitent pas subir une transplantation seront considérés pour l'inscription. L'admissibilité sera déterminée selon un autre protocole de dépistage de la Direction de l'hématologie (97-H-0041) ou un autre protocole actif de la Direction de l'hématologie. Le délai entre la détermination de l'éligibilité et la signature du consentement à participer à ce protocole et à initier le traitement sur ce protocole ne dépassera pas 90 jours.
CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Diagnostiqué avec SAA caractérisé par :
- Cellularité de la moelle osseuse < 30 % (hors lymphocytes)
- Au moins deux des éléments suivants :
je. Nombre absolu de neutrophiles
ii. La numération plaquettaire
iii. Numération des réticulocytes
- Absence de réponse à une cure initiale de r-ATG/CsA ou de cyclophosphamide au moins 3 mois après le traitement ou réponse sous-optimale au traitement initial définie par une numération plaquettaire et réticulocytaire < 50 000/microL à 3 mois après le traitement
- Âge supérieur ou égal à 2 ans
CRITÈRE D'EXCLUSION:
- Diagnostic de l'anémie de Fanconi. Les patients présentant une neutropénie très sévère (ANC < 200/microL) ne seront pas exclus initialement si les résultats du test d'anémie de Fanconi ne sont pas disponibles ou en attente. Si des preuves d'anémie de Fanconi sont identifiées ultérieurement, le sujet quittera l'étude.
- Preuve d'un désordre clonal sur la cytogénétique. Les patients présentant une neutropénie très sévère (ANC < 200/uL) ne seront pas exclus initialement si les résultats de la cytogénétique ne sont pas disponibles ou en attente. Si la preuve d'un trouble clonal est identifiée plus tard, le sujet quittera l'étude.
- Les patients ayant reçu un ou des cours antérieurs d'alemtuzumab ne seront pas exclus.
- Infection ne répondant pas adéquatement au traitement approprié
- Séropositivité VIH
- État moribond ou maladie hépatique, rénale, cardiaque, neurologique, pulmonaire, infectieuse ou métabolique concomitante d'une gravité telle qu'elle empêcherait le patient de tolérer la thérapie du protocole ou que la mort dans les 7 à 10 jours est probable.
- Les sujets atteints de cancer qui suivent un traitement de chimiothérapie actif ou qui prennent des médicaments ayant des effets hématologiques ne seront pas éligibles
- Créatinine sérique > 2,5 mg/dL
- Grossesse actuelle, allaitement ou refus de s'abstenir de grossesse si elle est en âge de procréer
- Incapacité à comprendre la nature expérimentale de l'étude ou à donner un consentement éclairé
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras unique
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec réponse complète à 3 mois.
Délai: 3 mois
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Le critère d'évaluation principal était la réponse hématologique à 3 mois, définie comme ne répondant plus aux critères de l'anémie aplasique sévère (AAS) définie comme une cellularité de la moelle osseuse inférieure à 30 % et une pancytopénie sévère avec au moins deux des critères de numération globulaire périphérique suivants : (i ) nombre absolu de neutrophiles inférieur à 0,5×109/L ; (ii) nombre absolu de réticulocytes inférieur à 60 × 109/L ; et (iii) numération plaquettaire inférieure à 20×109/L. Une réponse complète a été définie comme un nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur à 1,0 × 109/L, Hb > 10 g/dL et numération plaquettaire > 100×109/L. Une réponse partielle a été définie comme une réponse hématologique qui n'était pas suffisante pour une réponse complète. |
3 mois
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Nombre de participants avec réponse complète à 3 mois.
Délai: 3 mois
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Le critère principal était la réponse hématologique à 3 mois, définie comme ne répondant plus aux critères d'anémie aplasique sévère (AAS). Une réponse complète a été définie comme un nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur à 1,0 × 109/L, Hb > 10 g/dL et numération plaquettaire > 100×109/L. Une réponse partielle a été définie comme une réponse hématologique qui n'était pas suffisante pour une réponse complète. Chez les sujets présentant une réponse hématologique non robuste à 3 mois, une amélioration d'un ou plusieurs des paramètres sanguins périphériques répertoriés (a,b,c) a été enregistrée en tant que réponse : a) NAN - si le NAN initial est inférieur à 0,5 × 109/L , augmentation du NAN de > 0,3 × 109/L, si le NAN initial est supérieur à 0,5 × 109/L, toute augmentation du NAN de > 0,5 × 109/L de sang ; (b) plaquettes - si la numération plaquettaire initiale < 50 × 109/L, toute augmentation de la numération plaquettaire de > 20 × 109/L de sang ; c) hémoglobine - toute augmentation de l'hémoglobine de 1,5 g/dl de sang chez les patients non transfusionnels et du nombre absolu de réticulocytes à > 60×109/L de sang chez les patients dépendants des transfusions. |
3 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Danielle M Townsley, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Publications et liens utiles
Publications générales
- Mendez G Jr, Russell E. Gastrointestinal varices: percutaneous transheptic therapeutic embolization in 54 patients. AJR Am J Roentgenol. 1980 Nov;135(5):1045-50. doi: 10.2214/ajr.135.5.1045.
- Maciejewski JP, Selleri C, Sato T, Anderson S, Young NS. Increased expression of Fas antigen on bone marrow CD34+ cells of patients with aplastic anaemia. Br J Haematol. 1995 Sep;91(1):245-52. doi: 10.1111/j.1365-2141.1995.tb05277.x.
- Risitano AM, Maciejewski JP, Green S, Plasilova M, Zeng W, Young NS. In-vivo dominant immune responses in aplastic anaemia: molecular tracking of putatively pathogenetic T-cell clones by TCR beta-CDR3 sequencing. Lancet. 2004 Jul 24-30;364(9431):355-64. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16724-X.
- Zaimoku Y, Patel BA, Adams SD, Shalhoub R, Groarke EM, Lee AAC, Kajigaya S, Feng X, Rios OJ, Eager H, Alemu L, Quinones Raffo D, Wu CO, Flegel WA, Young NS. HLA associations, somatic loss of HLA expression, and clinical outcomes in immune aplastic anemia. Blood. 2021 Dec 30;138(26):2799-2809. doi: 10.1182/blood.2021012895.
- Scheinberg P, Townsley D, Dumitriu B, Scheinberg P, Weinstein B, Rios O, Wu CO, Young NS. Horse antithymocyte globulin as salvage therapy after rabbit antithymocyte globulin for severe aplastic anemia. Am J Hematol. 2014 May;89(5):467-9. doi: 10.1002/ajh.23669. Epub 2014 Mar 7.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies de la moelle osseuse
- Maladies hématologiques
- Troubles d'insuffisance de la moelle osseuse
- Anémie
- Anémie, aplasie
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antirhumatismaux
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents dermatologiques
- Agents antifongiques
- Inhibiteurs de la calcineurine
- Ciclosporine
- Cyclosporines
Autres numéros d'identification d'étude
- 090183
- 09-H-0183
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