艾地苯醌在原发性进行性多发性硬化症 (IPPoMS) 中的临床试验 (IPPoMS)
艾地苯醌在原发性进行性多发性硬化症患者中的双盲安慰剂对照 I/II 期临床试验
背景：
- 多发性硬化症 (MS) 是一种中枢神经系统炎症性疾病，会逐渐削弱和破坏神经系统通路。 大约 10% 到 15% 的患者会发展为原发性进行性多发性硬化症 (PP-MS)，其特征是疾病发作后残疾逐渐累积，没有任何明显改善或复发。 目前还没有针对 PP-MS 的有效治疗方法。
- 艾地苯醌是一种人造药物，类似于一种天然存在的化合物，称为辅酶 Q10，是一种常见的膳食补充剂。 研究数据表明，艾地苯醌可能能够限制脑细胞的脱髓鞘和死亡，从而减缓或阻止神经功能障碍的进展，例如 MS 中发生的神经功能障碍。
目标：
- 评估使用艾地苯醌治疗原发性进行性 MS 的安全性和有效性。
合格：
- 年龄在 18 至 65 岁之间，被诊断患有原发性进行性多发性硬化症的个人。
设计：
- 该研究将持续 3 年，分为两部分：1 年预处理基线和 2 年艾地苯醌或安慰剂治疗。
- 治疗前研究：1 年内约 5 次门诊就诊。
- 第 1 次访视：综合病史和神经系统检查，包括脑部扫描和神经系统检查。
- 访问 2：脊柱磁共振成像 (MRI) 扫描和淋巴细胞分离术（提取白细胞进行检测）。
- 就诊3：腰椎穿刺。
- 就诊 4：皮肤活检。
- 第 5 次访视：重复脑部和脊髓 MRI，以及神经学检查；这些测试将安排在 2 天内进行。
- 五次治疗前就诊后，患者将接受为期 6 个月的研究药物（艾地苯醌或安慰剂），每天随餐服用 3 次
- 患者将继续定期进行门诊随访，包括脑 MRI 扫描、血液检查以及其他脑和神经系统功能评估。 随机选择的参与者将进行额外的 MRI 扫描，以采取进一步的安全预防措施。
研究概览
详细说明
目的：本研究的目的是评估艾地苯醌在原发性进行性多发性硬化症 (PP-MS) 患者中的安全性、疗效和作用机制。
研究人群：该试验将包括未经治疗的 PP-MS 成年患者，其残疾范围从无到中度不等。 本研究的年龄上限设定为 65 岁；设定年龄限制应该允许我们关注艾地苯醌在 PP-MS 中的潜在神经保护作用，并限制自然衰老过程的混杂因素及其对神经再生的已知负面影响。 已发表的数据表明，与足以对心脏/全身功能产生有益影响的较低剂量 (5-10 mg/kg) 相比，每天需要较高剂量 (10-50 mg/kg) 的艾地苯醌才能对神经功能障碍产生有益影响在弗里德赖希共济失调 (FRDA) 患者中。 因此，为了靶向 CNS 隔室，我们将使用 2250mg 的日剂量（750mg，每天 3 次），这将为几乎所有成年患者提供 10-50mg/kg 的目标值。
设措施。 该基线期之后是双盲、艾地苯醌与安慰剂治疗阶段，总计 2 年。 根据初步样本量估计，目前的入组需要总共 66 名患者（每组 33 名）。
结果测量：中枢神经系统（CNS：即大脑和脊髓）组织破坏和临床和功能（即 每 6-12 个月收集一次神经功能障碍的电生理学测量值。 此外，将每 12 个月收集一次专注于分析活性氧 (ROS) 和氧化应激的生物标志物。 该试验目前使用 SIENA 方法检测到的脑萎缩进展作为主要结果指标。 然而，这可能不是可用的最敏感的结果。 认识到这一点，该试验采用了适应性设计：即它结合了 CNS 组织破坏进展的分析，这些进展是通过定量 MRI 标记物和临床/临床外标记物测量的，这些标记物被定义为前 30 名入组患者在前一年的次要结果测量治疗基线，随机分组前。 在前 30 名登记患者中收集的所有定义的结果测量值将转化为 z 分数，并比较纵向变化对变异系数的稳健性。 这将允许选择最敏感和最准确的结果测量来检测 CNS 组织损伤的进展。 因此，该试验的主要结果测量将是治疗 2 年后艾地苯醌组和安慰剂组之间个体化脑萎缩进展率的比较，除非对前 30 名入组患者的治疗前基线期进行了预定分析受试者确定预定义的次要结果测量之一具有比脑萎缩测量更高的 z 分数。 在这种情况下，主要结果将是艾地苯醌与安慰剂相比在抑制患者特定的功能或结构恶化斜率方面的疗效，这是通过这种更敏感的 CNS 组织破坏生物标志物测量的，尚未通过 1 年的分析来定义来自治疗前基线的纵向数据。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 根据 2005 年修改的麦当劳诊断标准确定的 PP-MS
- 年龄18-65岁（含）
- 神经残疾的扩展残疾状态量表 (EDSS) 从 1（无残疾，仅临床体征）到 7（在双侧支持下走动）
- 能够提供知情同意
- 愿意参与试验设计和随访的各个方面
- 如果能够怀孕或成为孩子的父亲，同意承诺使用可靠/可接受的节育方法（即 激素避孕（避孕药、注射激素、阴道环）、宫内节育器、杀精子屏障方法（杀精子隔膜、杀精子避孕套）或手术绝育（子宫切除术、输卵管结扎术或伴侣输精管结扎术））持续时间研究的治疗组
- 在参加研究前至少 3 个月内未接受任何免疫调节/免疫抑制疗法
- 在参加研究前至少 1 个月内，不得接触艾地苯醌、辅酶 Q(10) 或其他膳食补充剂（例如抗氧化剂、线粒体功能促进补充剂或超过每日推荐剂量 3 倍的维生素）
排除标准：
- 可以解释神经功能障碍和 MRI 结果的替代诊断
- 根据研究者的判断，可能导致 CNS 组织损伤或限制其修复，或可能使患者面临不当伤害风险或阻止患者完成研究的具有临床意义的医学疾病
- 对艾地苯醌或辅酶-Q 的超敏反应史 (10)
- 孕妇或哺乳期妇女。 在研究的药物治疗阶段之前，所有有生育能力的女性都必须进行阴性妊娠试验。
超过以下定义的任何限制的异常筛查/基线血液测试：
一世。血清丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平大于正常值上限的 3 倍
二. 白细胞总数 < 3,000/mm(3)
三. 血小板计数 < 85,000/mm3(3)
四.血清肌酐水平 > 2.0 mg/dl 或 eGFR（估计肾小球滤过率）<30
v. 妊娠试验阳性
- 由于担心这些药物可能导致神经变性或限制中枢神经系统修复而正在接受任何免疫抑制治疗（包括细胞抑制剂）的患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
有源比较器：艾地苯醌
艾地苯醌（150 毫克片剂）口服给药，每次 5 片，每天 3 次，随餐服用。
|
艾地苯醌、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素聚维酮钠、硬脂酸镁、二氧化硅、薄膜包衣：欧巴代 II 85F23495（组成：铝色淀、FD&C 黄色 #6、聚乙二醇/PEG 3550、聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉）
其他名称：
|
|
安慰剂比较：安慰剂
安慰剂片剂口服给药，每次 5 片，每天 3 次，随餐服用。
|
乳糖一水合物、微晶纤维素、硬脂酸镁、薄膜包衣：欧巴代 II 85F23495（组成：铝色淀、FD&C 黄色#6、聚乙二醇/PEG 3550、聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉）
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
从基线到治疗阶段的组合权重调整残疾评分 (CombiWISE) 曲线下面积 (AUC) 的变化
大体时间：1 年治疗前基线对比 2 年治疗期
|
使用协方差分析 (ANCOVA) 模型分析 2 年治疗期间 CombiWISE 评分的 AUC，其中治疗前 CombiWISE 评分的 AUC、基线（第 0 个月）CombiWISE 评分和基线年龄作为协变量。 CombiWISE 是从扩展残疾状态量表 (EDSS)、斯克里普斯神经残疾量表 (SNRS)、25 英尺步行时间 (25FW) 和非惯用手 9 孔钉测试 (9HPT) 衍生而来的复合量表，最小值为 0 （无残疾）和最大值 100（最大残疾）。 计算治疗前基线阶段（从第 -12、-6 和 0 个月开始）和双盲阶段（从第 0、6、12、18 和 24 个月开始）的 AUC 值。 由于随访时间因患者而异，因此通过将 AUC 值除以每个阶段的实际持续时间（年）的平方来缩放 AUC 值，从而使 AUC 值具有可比性。 |
1 年治疗前基线对比 2 年治疗期
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
从基线到治疗阶段心室容积扩大个体化率的 AUC 变化
大体时间：1 年治疗前基线对比 2 年治疗期
|
使用 ANCOVA 模型评估基线和 2 年治疗期间脑室容积评分的 AUC（侧脑室和第三脑室分段容积的个体化扩大率），使用治疗前容积评分的 AUC，基线（第 0 个月）体积分数，并作为协变量分组。 计算治疗前基线阶段（从第 -12、-6 和 0 个月开始）和双盲阶段（从第 0、6、12、18 和 24 个月开始）的 AUC 值。 由于随访时间因患者而异，因此通过将 AUC 值除以每个阶段的实际持续时间（年）的平方来缩放 AUC 值，从而使 AUC 值具有可比性。 |
1 年治疗前基线对比 2 年治疗期
|
|
EDSS-plus 衡量的残疾进展
大体时间：2年治疗期
|
使用 Cox 比例风险模型分析分类事件发生时间终点 (EDSS-plus)，治疗组作为协变量。 EDSS-plus 事件定义为 3 个组成部分 [EDSS、25FW 和/或非惯用手 9HPT] 中至少有一个的残疾进展，间隔 6 个月确认，并且 25FW 和非惯用手的最小阈值变化≥ 20%惯用手 9HPT）。 在研究期间未发生事件的患者在最后一次评估 EDSS-plus 时被删失。 从首次给药日期到事件或审查日期的月数用作终点。 该度量是疾病进展的时间，该度量的单位是月。 |
2年治疗期
|
|
25FW 时间从基线到治疗阶段的斜率变化
大体时间：1 年治疗前基线对比 2 年治疗期
|
下肢残疾是通过在基线阶段的第 -12、-6 和 0 个月以及治疗阶段的第 0、6、12、18 和 24 个月评估的定时 25 英尺步行的两项试验的平均值来测量的。 使用分段线性混合效应模型将进展率计算为基线斜率和治疗斜率之间的差异，断点在第 0 个月。 分配给试验的最长时间为 180 秒。 无法在此时限内完成 25 英尺试验的患者被编码为“179.9” |
1 年治疗前基线对比 2 年治疗期
|
|
从基线到治疗阶段的 9HPT 时间斜率变化
大体时间：1 年治疗前基线对比 2 年治疗期
|
上肢/精细运动障碍测量为左右手时间的平均值，每只手评估为两次试验的平均值，每次试验的上限为 5（300 秒）。
无法在此时间内完成任务的患者被编码为“777”。结果在基线阶段的第 -12、-6 和 0 个月以及治疗阶段的第 0、6、12、18 和 24 个月进行评估.
使用分段线性混合效应模型将进展率计算为基线斜率和治疗斜率之间的差异，断点在第 0 个月。
|
1 年治疗前基线对比 2 年治疗期
|
|
SNRS 斜率从基线到治疗阶段的变化
大体时间：1 年治疗前基线对比 2 年治疗期
|
SNRS 量表将神经学检查的各种元素组合成一个数字。
量表范围从 100 到 0，其中 100 表示没有残疾，0 表示最大残疾。
SNRS 在基线阶段的第 -12、-6 和 0 个月以及治疗阶段的第 0、6、12、18 和 24 个月进行评估。
使用分段线性混合效应模型将进展率计算为基线斜率和治疗斜率之间的差异，断点在第 0 个月。
|
1 年治疗前基线对比 2 年治疗期
|
|
EDSS 斜率从基线到治疗阶段的变化
大体时间：1 年治疗前基线对比 2 年治疗期
|
EDSS 量表结合了神经学检查的各种要素。
EDSS 是一个离散量表，范围从 0 到 10，增量为 0.5。
EDSS 为 0 表示没有神经功能障碍，而 EDSS 为 10 则表示死于 MS。 EDSS 在第 -12、-6 和 0 个月评估基线阶段，在第 0、6、12、18 和 24 个月评估治疗阶段。进展率使用基线和治疗斜率之间的差异计算断点在第 0 个月的分段线性混合效应模型。
|
1 年治疗前基线对比 2 年治疗期
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Bibiana Bielekova, M.D.、National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
出版物和有用的链接
一般刊物
- Artuch R, Aracil A, Mas A, Colome C, Rissech M, Monros E, Pineda M. Friedreich's ataxia: idebenone treatment in early stage patients. Neuropediatrics. 2002 Aug;33(4):190-3. doi: 10.1055/s-2002-34494.
- Hartung HP, Aktas O. Bleak prospects for primary progressive multiple sclerosis therapy: downs and downs, but a glimmer of hope. Ann Neurol. 2009 Oct;66(4):429-32. doi: 10.1002/ana.21880. No abstract available.
- Bielekova B, Catalfamo M, Reichert-Scrivner S, Packer A, Cerna M, Waldmann TA, McFarland H, Henkart PA, Martin R. Regulatory CD56(bright) natural killer cells mediate immunomodulatory effects of IL-2Ralpha-targeted therapy (daclizumab) in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Apr 11;103(15):5941-6. doi: 10.1073/pnas.0601335103. Epub 2006 Apr 3.
- Bieniek M, Altmann DR, Davies GR, Ingle GT, Rashid W, Sastre-Garriga J, Thompson AJ, Miller DH. Cord atrophy separates early primary progressive and relapsing remitting multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006 Sep;77(9):1036-9. doi: 10.1136/jnnp.2006.094748. Epub 2006 Jun 22.
- Kosa P, Ghazali D, Tanigawa M, Barbour C, Cortese I, Kelley W, Snyder B, Ohayon J, Fenton K, Lehky T, Wu T, Greenwood M, Nair G, Bielekova B. Development of a Sensitive Outcome for Economical Drug Screening for Progressive Multiple Sclerosis Treatment. Front Neurol. 2016 Aug 15;7:131. doi: 10.3389/fneur.2016.00131. eCollection 2016.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 090197
- 09-I-0197 (其他标识符：NIH)
- NCT00950248 (注册表标识符：clinicaltrials.gov)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享支持信息类型
- 研究协议
- 统计分析计划 (SAP)
- 知情同意书 (ICF)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.