Klinická studie idebenonu u primární progresivní roztroušené sklerózy (IPPoMS) (IPPoMS)

Cíl: Cílem této studie je posoudit bezpečnost, terapeutickou účinnost a mechanismus účinku idebenonu u pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou (PP-RS).

Populace ve studii: Do studie budou zahrnuti dospělí, neléčení pacienti s PP-RS s postižením v rozsahu od žádného po středně závažné. Horní věková hranice v této studii byla stanovena na 65 let; stanovení věkové hranice by nám mělo umožnit zaměřit se na potenciální neuroprotektivní účinek idebenonu u PP-MS a omezit matoucí faktor přirozeného procesu stárnutí a jeho známý negativní vliv na neuroregeneraci. Publikované údaje naznačují, že pro příznivé účinky na neurologické postižení jsou nutné vyšší dávky (10–50 mg/kg) idebenonu denně ve srovnání s nižšími dávkami (5–10 mg/kg), které jsou dostatečné pro příznivé účinky na srdeční/systémové funkce. u pacientů s Friedreichovou ataxií (FRDA). Proto, abychom zacílili na kompartment CNS, použijeme denní dávku 2250 mg (750 mg 3krát denně), která poskytne cílové hodnoty 10-50 mg/kg prakticky všem dospělým pacientům.

Design: Toto je fáze I/II studie bezpečnosti/účinnosti s adaptivním designem studie: jeden rok základního období před léčbou slouží dvojímu účelu – sběru biomarkerů progrese onemocnění specifických pro pacienta a sběru longitudinálních neurozobrazovacích a klinických dat pro výběr primárního výsledku opatření. Po tomto základním období pak následuje dvojitě zaslepená fáze léčby idebenonem versus placebem po dobu celkem 2 let. Na základě předběžných odhadů velikosti vzorku vyžaduje současný zápis celkem 66 pacientů (33 na rameno).

Výsledky: Kvantitativní neurozobrazovací měření destrukce tkáně centrálního nervového systému (CNS: tj. mozku a míchy) a klinické a funkční (tj. elektrofyziologická) měření neurologického postižení budou shromažďována každých 6-12 měsíců. Navíc budou každých 12 měsíců shromažďovány biomarkery zaměřené na analýzu reaktivních forem kyslíku (ROS) a oxidačního stresu. Studie v současné době využívá progresi mozkové atrofie detekované metodikou SIENA jako primární výstupní měřítko. To však nemusí být nejcitlivější dostupný výsledek. Vzhledem k tomu má studie adaptivní design: tj. zahrnuje analýzu progrese destrukce tkáně CNS měřenou kvantitativními markery MRI a klinickými/paraklinickými markery definovanými jako sekundární ukazatele výsledku u prvních 30 zařazených pacientů během jednoho roku před zahájením léčby. základní linie léčby, před randomizací. Všechna definovaná výsledná měření shromážděná u prvních 30 zařazených pacientů budou převedena na z-skóre a porovnána z hlediska robustnosti longitudinální změny přes variační koeficient. To umožní vybrat nejcitlivější a nejpřesnější výsledné měřítko pro detekci progrese poškození tkáně CNS. V důsledku toho bude primárním výstupním měřítkem této studie srovnání individualizovaných rychlostí progrese mozkové atrofie mezi skupinami s idebenonem a placebem po 2 letech léčby, pokud nebyla předem stanovena analýza výchozího období před léčbou u prvních 30 přihlášených. subjekty určí, že jedna z předem definovaných sekundárních výsledných hodnot má vyšší z-skóre než měření atrofie mozku. V tomto případě by primárním výsledkem byla účinnost idebenonu oproti placebu při inhibici sklonu funkčního nebo strukturálního zhoršení specifického pro pacienta, jak bylo měřeno tímto citlivějším biomarkerem destrukce tkáně CNS, který bude ještě definován analýzou 1-ročního longitudinální údaje z výchozího stavu před léčbou.