Klinisk prövning av Idebenone vid primär progressiv multipel skleros (IPPoMS) (IPPoMS)

Syfte: Målet med denna studie är att utvärdera säkerheten, terapeutisk effekt och verkningsmekanismen för idebenon hos patienter med primär progressiv multipel skleros (PP-MS).

Studiepopulation: Vuxna, obehandlade patienter med PP-MS med funktionshinder som sträcker sig från ingen till måttligt svår kommer att inkluderas i studien. Den övre åldersgränsen i denna studie har satts till 65; Att sätta en åldersgräns bör tillåta oss att fokusera på den potentiella neuroprotektiva effekten av idebenon i PP-MS och begränsa den förvirrande faktorn för den naturliga åldrandeprocessen och dess kända negativa inverkan på neuroregenerering. Publicerade data indikerar att högre doser (10-50 mg/kg) av idebenon per dag krävs för positiva effekter på neurologisk funktionsnedsättning jämfört med de lägre doserna (5-10 mg/kg) som är tillräckliga för positiva effekter på hjärt-/systemfunktioner hos patienter med Friedreichs ataxi (FRDA). För att rikta in oss på CNS-avdelningen kommer vi därför att använda en daglig dos på 2250 mg (750 mg 3 gånger per dag), vilket ger målvärden på 10-50 mg/kg för praktiskt taget alla vuxna patienter.

Design: Detta är en fas I/II säkerhets-/effektivitetsprövning med en adaptiv studiedesign: ett års förbehandlingsbaslinjeperiod tjänar det dubbla syftet att samla in patientspecifika biomarkörer för sjukdomsprogression och samla in longitudinell neuroimaging och kliniska data för val av primärt resultat åtgärder. Denna baslinjeperiod följs sedan av en dubbelblind behandlingsfas idebenon kontra placebo under totalt 2 år. Baserat på preliminära uppskattningar av provstorleken kräver den nuvarande inskrivningen totalt 66 patienter (33 per arm).

Resultatmått: Kvantitativa neuroavbildningsmätningar av centrala nervsystemet (CNS: d.v.s. hjärnan och ryggmärgen) vävnadsförstöring och klinisk och funktionell (dvs. elektrofysiologiska) mätningar av neurologisk funktionsnedsättning kommer att samlas in var 6-12:e månad. Dessutom kommer biomarkörer som fokuserar på analys av reaktiva syrearter (ROS) och oxidativ stress att samlas in var 12:e månad. Försöket drivs för närvarande med progression av hjärnatrofi som detekterats av SIENA-metodik som det primära resultatmåttet. Detta kanske inte är det mest känsliga resultatet som finns. Som ett erkännande av detta har studien en adaptiv design: det vill säga den innehåller analys av progressionen av CNS-vävnadsdestruktion mätt med kvantitativa MRI-markörer och kliniska/parakliniska markörer definierade som sekundära utfallsmått hos de första 30 inskrivna patienterna under ett år före- behandlingsbaslinje, före randomisering. Alla definierade resultatmått som samlats in hos de första 30 inskrivna patienterna kommer att omvandlas till z-poäng och jämföras för robustheten av longitudinell förändring över variationskoefficienten. Detta gör det möjligt att välja det känsligaste och mest exakta utfallsmåttet för att detektera progression av CNS-vävnadsskada. Som ett resultat kommer det primära utfallsmåttet för denna studie att vara jämförelsen av individualiserade frekvenser av hjärnatrofiprogression mellan idebenon- och placebogrupperna efter 2 års behandling, såvida inte den förutbestämda analysen av baslinjeperioden före behandlingen under de första 30 inskrivna försökspersonerna fastställer att ett av de fördefinierade sekundära utfallsmåtten har en högre z-poäng än mätning av hjärnatrofi. I det här fallet skulle det primära resultatet vara effekten av idebenon kontra placebo för att hämma patientspecifika sluttningar av funktionell eller strukturell försämring mätt av denna mer känsliga biomarkör för CNS-vävnadsförstöring, som ännu inte har definierats av analysen av det 1-åriga longitudinella data från baslinjen före behandlingen.