Klinisk utprøving av Idebenone i primær progressiv multippel sklerose (IPPoMS) (IPPoMS)

Mål: Målet med denne studien er å vurdere sikkerheten, terapeutisk effekt og virkningsmekanismen til idebenon hos primær-progressiv multippel sklerose (PP-MS) pasienter.

Studiepopulasjon: Voksne, ubehandlede pasienter med PP-MS med funksjonshemming fra ingen til moderat alvorlig vil bli inkludert i studien. Den øvre aldersgrensen i denne studien er satt til 65 år; Å sette en aldersgrense bør tillate oss å fokusere på den potensielle nevrobeskyttende effekten av idebenon i PP-MS og begrense den forvirrende faktoren til den naturlige aldringsprosessen og dens kjente negative innvirkning på nevro-regenerering. Publiserte data indikerer at høyere doser (10-50 mg/kg) av idebenon per dag er nødvendig for gunstige effekter på nevrologisk funksjonshemming sammenlignet med lavere doser (5-10 mg/kg) som er tilstrekkelig for gunstige effekter på hjerte-/systemfunksjoner hos Friedreichs ataksi (FRDA) pasienter. Derfor vil vi, for å målrette CNS-rommet, bruke en daglig dose på 2250 mg (750 mg 3 ganger per dag), som vil gi målverdier på 10-50 mg/kg for praktisk talt alle voksne pasienter.

Design: Dette er en fase I/II sikkerhets-/effektivitetsstudie med et adaptivt studiedesign: ett års forbehandlingsbaselineperiode tjener det doble formålet med å samle pasientspesifikke biomarkører for sykdomsprogresjon og samle longitudinell nevroimaging og kliniske data for valg av primærresultat målinger. Denne baseline-perioden blir deretter fulgt av en dobbeltblind behandlingsfase idebenon versus placebo i totalt 2 år. Basert på foreløpige utvalgsstørrelsesestimater, krever nåværende påmelding totalt 66 pasienter (33 per arm).

Resultatmål: Kvantitative nevroimaging målinger av sentralnervesystemet (CNS: dvs. hjernen og ryggmargen) vevsdestruksjon og klinisk og funksjonell (dvs. elektrofysiologiske) mål på nevrologisk funksjonshemming vil bli samlet inn hver 6.-12. måned. I tillegg vil biomarkører som fokuserer på analyse av reaktive oksygenarter (ROS) og oksidativt stress samles inn hver 12. måned. Forsøket er for tiden drevet ved å bruke progresjon av hjerneatrofi som oppdaget av SIENA-metodikk som det primære utfallsmålet. Imidlertid er dette kanskje ikke det mest sensitive resultatet som er tilgjengelig. I erkjennelse av dette har studien et adaptivt design: det vil si at den inkluderer analyse av progresjon av CNS-vevsdestruksjon målt ved kvantitative MR-markører og kliniske/parakliniske markører definert som sekundære utfallsmål hos de første 30 innrullerte pasientene i løpet av ett år før- behandlingsbaseline, før randomisering. Alle definerte utfallsmål samlet inn hos de første 30 registrerte pasientene vil bli transformert til z-score og sammenlignet for robustheten til longitudinell endring over variasjonskoeffisienten. Dette vil tillate å velge det mest sensitive og mest nøyaktige utfallsmålet for å oppdage progresjon av CNS-vevsskade. Som et resultat vil det primære utfallsmålet for denne studien være sammenligningen av individualiserte rater av hjerneatrofiprogresjon mellom idebenon- og placebogruppene etter 2 års behandling, med mindre den forhåndsbestemte analysen av grunnlinjeperioden før behandling hos de første 30 påmeldte forsøkspersonene fastslår at et av de forhåndsdefinerte sekundære utfallsmålene har en høyere z-score enn måling av hjerneatrofi. I dette tilfellet vil det primære resultatet være effekten av idebenone versus placebo i å hemme pasientspesifikke skråninger av funksjonell eller strukturell forringelse målt av denne mer sensitive biomarkøren for ødeleggelse av CNS-vev, som ennå ikke er definert av analysen av det 1-årige longitudinelle data fra baseline før behandling.