Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Klinische proef met idebenone bij primair progressieve multiple sclerose (IPPoMS) (IPPoMS)

6 maart 2019 bijgewerkt door: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Dubbelblind placebogecontroleerd klinisch fase I/II-onderzoek met idebenone bij patiënten met primair progressieve multiple sclerose

Achtergrond:

  • Multiple sclerose (MS) is een inflammatoire aandoening van het centrale zenuwstelsel die geleidelijk de banen van het zenuwstelsel verzwakt en vernietigt. Ongeveer 10 procent tot 15 procent van de patiënten ontwikkelt primair-progressieve MS (PP-MS), gekenmerkt door progressieve accumulatie van invaliditeit vanaf het begin van de ziekte, zonder duidelijke verbeteringen of terugvallen. Er zijn momenteel geen effectieve behandelingen voor PP-MS.
  • Idebenone is een door de mens gemaakt medicijn dat vergelijkbaar is met een natuurlijk voorkomende verbinding die bekend staat als co-enzym Q10, een veelgebruikt voedingssupplement. Onderzoeksgegevens suggereren dat idebenone in staat zou kunnen zijn om demyelinisatie en dood van hersencellen te beperken en daardoor de progressie van neurologische disfunctie, zoals die optreedt bij MS, te vertragen of te stoppen.

Doelstellingen:

- Evaluatie van de veiligheid en effectiviteit van het gebruik van idebenone voor de behandeling van primaire progressieve MS.

Geschiktheid:

- Personen tussen 18 en 65 jaar bij wie de diagnose primaire progressieve multiple sclerose is gesteld.

Ontwerp:

  • De studie zal 3 jaar duren en zal opgedeeld worden in twee delen: een 1 jaar durende voorbehandelingsbaseline en 2 jaar behandeling met idebenone of een placebo.
  • Studie voorafgaand aan de behandeling: ongeveer 5 kliniekbezoeken gedurende 1 jaar.
  • Bezoek 1: Uitgebreide anamnese en neurologisch onderzoek, met hersenscans en neurologisch onderzoek.
  • Bezoek 2: Magnetic Resonance Imaging (MRI) scan van de wervelkolom en lymfocytaferese (onttrekking van witte bloedcellen voor testen).
  • Bezoek 3: lumbaalpunctie.
  • Bezoek 4: Huidbiopsie.
  • Bezoek 5: herhaal MRI van de hersenen en het ruggenmerg, evenals neurologische tests; deze tests worden over 2 dagen gepland.
  • Na de vijf bezoeken voorafgaand aan de behandeling krijgen de patiënten een voorraad studiemedicatie voor zes maanden (hetzij idebenone of een placebo) om driemaal daags met voedsel in te nemen
  • Patiënten zullen regelmatig vervolgkliniekbezoeken krijgen met MRI-scans van de hersenen, bloedonderzoeken en andere evaluaties van de werking van de hersenen en het zenuwstelsel. Willekeurig geselecteerde deelnemers zullen aanvullende MRI-scans ondergaan voor verdere veiligheidsmaatregelen.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Doel: Het doel van deze studie is het beoordelen van de veiligheid, de therapeutische werkzaamheid en het werkingsmechanisme van idebenone bij patiënten met primair progressieve multiple sclerose (PP-MS).

Onderzoekspopulatie: Volwassen, onbehandelde patiënten met PP-MS met invaliditeit variërend van geen tot matig ernstig zullen in de studie worden opgenomen. De maximale leeftijdsgrens in dit onderzoek is gesteld op 65 jaar; het stellen van een leeftijdsgrens zou ons in staat moeten stellen ons te concentreren op het potentiële neuroprotectieve effect van idebenone bij PP-MS en de verstorende factor van het natuurlijke verouderingsproces en de bekende negatieve invloed ervan op neuroregeneratie te beperken. Uit gepubliceerde gegevens blijkt dat hogere doses (10-50 mg/kg) idebenone per dag nodig zijn voor gunstige effecten op neurologische invaliditeit in vergelijking met de lagere doses (5-10 mg/kg) die voldoende zijn voor gunstige effecten op cardiale/systemische functies bij patiënten met ataxie van Friedreich (FRDA). Om het CZS-compartiment te bereiken, zullen we daarom een ​​dagelijkse dosis van 2250 mg (750 mg 3 keer per dag) gebruiken, wat voor vrijwel alle volwassen patiënten streefwaarden van 10-50 mg/kg zal opleveren.

Opzet: Dit is een Fase I/II-veiligheids-/werkzaamheidsstudie met een adaptieve onderzoeksopzet: een basislijnperiode van één jaar vóór de behandeling dient het tweeledige doel van het verzamelen van patiëntspecifieke biomarkers van ziekteprogressie en het verzamelen van longitudinale neuroimaging en klinische gegevens voor selectie van de primaire uitkomst maatregelen. Deze basislijnperiode wordt vervolgens gevolgd door een dubbelblinde behandelingsfase met idebenone versus placebo gedurende in totaal 2 jaar. Op basis van voorlopige schattingen van de steekproefomvang zijn er momenteel in totaal 66 patiënten (33 per arm).

Uitkomstmaten: Kwantitatieve neuroimagingmetingen van het centrale zenuwstelsel (CZS: d.w.z. hersenen en ruggenmerg), weefselvernietiging en klinische en functionele (d.w.z. elektrofysiologische) metingen van neurologische invaliditeit zullen elke 6-12 maanden worden verzameld. Bovendien zullen om de 12 maanden biomarkers worden verzameld die zich richten op de analyse van reactieve zuurstofspecies (ROS) en oxidatieve stress. De proef wordt momenteel aangedreven met behulp van progressie van hersenatrofie zoals gedetecteerd door de SIENA-methodologie als primaire uitkomstmaat. Dit is echter mogelijk niet de meest gevoelige uitkomst die beschikbaar is. Als erkenning hiervan heeft het onderzoek een adaptief ontwerp: d.w.z. het bevat een analyse van de progressie van CZS-weefselvernietiging zoals gemeten door kwantitatieve MRI-markers en klinische/paraklinische markers gedefinieerd als secundaire uitkomstmaten bij de eerste 30 ingeschreven patiënten gedurende één jaar voorafgaand aan het onderzoek. basislijn behandeling, vóór randomisatie. Alle gedefinieerde uitkomstmaten verzameld bij de eerste 30 ingeschreven patiënten zullen worden omgezet in z-scores en vergeleken voor de robuustheid van longitudinale verandering over de variatiecoëfficiënt. Dit zal het mogelijk maken om de meest gevoelige en meest nauwkeurige uitkomstmaat te selecteren voor het detecteren van progressie van CZS-weefselbeschadiging. Als resultaat zal de primaire uitkomstmaat van deze studie de vergelijking zijn van geïndividualiseerde progressie van hersenatrofie tussen de idebenone- en de placebogroep na 2 jaar behandeling, tenzij de vooraf bepaalde analyse van de baselineperiode vóór de behandeling in de eerste 30 ingeschrevenen proefpersoon bepaalt dat een van de vooraf gedefinieerde secundaire uitkomstmaten een hogere z-score heeft dan meting van hersenatrofie. In dit geval zou de primaire uitkomst de werkzaamheid zijn van idebenone versus placebo bij het remmen van patiëntspecifieke hellingen van functionele of structurele verslechtering zoals gemeten door deze meer gevoelige biomarker van CZS-weefselvernietiging, die nog moet worden gedefinieerd door de analyse van de 1-jaarsanalyse. longitudinale gegevens van de basislijn vóór de behandeling.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

85

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 65 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

  • INSLUITINGSCRITERIA:

    1. PP-MS zoals bepaald door de aanpassing van de diagnostische criteria van McDonald's in 2005
    2. Leeftijd van 18-65 jaar (inclusief)
    3. Expanded Disability Status Scale (EDSS) maat voor neurologische invaliditeit van 1 (geen handicap, alleen klinische symptomen) tot 7 (ambulant met bilaterale ondersteuning)
    4. In staat om geïnformeerde toestemming te geven
    5. Bereid om deel te nemen aan alle aspecten van proefontwerp en -opvolging
    6. Als u in staat bent om zwanger te worden of een kind te verwekken, stemt u ermee in zich te committeren aan het gebruik van een betrouwbare/geaccepteerde methode van anticonceptie (d.w.z. hormonale anticonceptie (anticonceptiepil, ingespoten hormonen, vaginale ring), spiraaltje, barrièremethoden met zaaddodend middel (diafragma met zaaddodend middel, condoom met zaaddodend middel) of chirurgische sterilisatie (hysterectomie, afbinden van de eileiders of vasectomie bij een partner)) voor de duur van behandelarm van de studie
    7. Geen immunomodulerende/immunosuppressieve therapieën ontvangen gedurende een periode van ten minste 3 maanden vóór deelname aan het onderzoek
    8. Geen blootstelling aan idebenone, co-enzym-Q(10) of andere voedingssupplementen (zoals antioxidanten, supplementen die de mitochondriale functie bevorderen of vitamines in meer dan 3 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) gedurende een periode van ten minste 1 maand vóór deelname aan het onderzoek

UITSLUITINGSCRITERIA:

  1. Alternatieve diagnoses die neurologische invaliditeit en MRI-bevindingen kunnen verklaren
  2. Klinisch significante medische aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoekers, schade aan het CZS-weefsel kunnen veroorzaken of het herstel ervan kunnen beperken, of de patiënt kunnen blootstellen aan een onnodig risico op letsel of de patiënt ervan kunnen weerhouden het onderzoek af te ronden
  3. Geschiedenis van overgevoeligheidsreactie op idebenone of co-enzym-Q (10)
  4. Zwangere of zogende vrouwen. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voorafgaand aan de medicatiefase van het onderzoek.

  5. Abnormale screening/baseline bloedtesten die een van de hieronder gedefinieerde limieten overschrijden:

    i. Serum alanine transaminase of aspartaat transaminase niveaus hoger dan 3 keer de bovengrens van normale waarden

    ii. Totaal aantal witte bloedcellen < 3.000/mm(3)

    iii. Aantal bloedplaatjes < 85.000/mm3(3)

    iv. Serumcreatininegehalte > 2,0 mg/dl of eGFR (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid) <30

    v. Positieve zwangerschapstest

  6. Patiënten die immunosuppressieve therapieën krijgen (inclusief cytostatica) vanwege de bezorgdheid dat deze geneesmiddelen kunnen bijdragen aan neurodegeneratie of het herstel van het CZS kunnen beperken

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Dubbele

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Actieve vergelijker: Idebenone
Idebenone (tabletten van 150 mg) oraal toegediend als vijf tabletten, driemaal daags met voedsel.
Geneesmiddel: Idebenone
idebenone, lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, croscarmellosenatriumpovidon, magnesiumstearaat, siliciumdioxide, filmomhulling: Opadry II 85F23495 (bestaande uit: aluminiumlak, FD&C geel #6, macrogol/PEG 3550, polyvinylalcohol, titaandioxide, talk)
Andere namen:
  • SNT-MC17/F02
Placebo-vergelijker: Placebo
Placebo-tabletten oraal toegediend als vijf tabletten, driemaal daags met voedsel.
Ander: placebo
lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, magnesiumstearaat, filmomhulling: Opadry II 85F23495 (bestaande uit: aluminiumlak, FD&C geel #6, macrogol/PEG 3550, polyvinylalcohol, titaandioxide, talk)
Andere namen:
  • SNT-MC17/F03

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering in het gebied onder de curve (AUC) van de combinatorische, voor gewicht gecorrigeerde invaliditeitsscore (CombiWISE) van baseline tot behandelfase
Tijdsspanne: Basislijn vóór behandeling van 1 jaar versus behandelingsperiode van 2 jaar

De AUC's van de CombiWISE-scores tijdens de behandelingsperiode van 2 jaar werden geanalyseerd met behulp van een analyse van covariantie (ANCOVA)-model met de AUC van de CombiWISE-scores vóór de behandeling, Baseline (maand 0) CombiWISE-score en Baseline-leeftijd als covariaten.

CombiWISE is een samengestelde schaal afgeleid van Expanded Disability Status Scale (EDSS), Scripps Neurological Disability Scale (SNRS), maal 25 voet lopen (25FW) en niet-dominante hand van 9-holes peg-test (9HPT) met een minimumwaarde van 0 (geen handicap) en maximale waarde van 100 (maximale handicap).

De AUC-waarden werden berekend voor zowel de uitgangsfase vóór de behandeling (van maanden -12, -6 en 0) als voor de dubbelblinde fase (van maanden 0, 6, 12, 18 en 24).

Omdat de follow-uptijden van patiënt tot patiënt varieerden, werden de AUC-waarden vergelijkbaar gemaakt door ze te schalen door de AUC-waarde te delen door het kwadraat van de werkelijke duur (in jaren) van elk van de fasen.
Basislijn vóór behandeling van 1 jaar versus behandelingsperiode van 2 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering in de AUC van geïndividualiseerde vergrotingssnelheden van ventriculair volume van baseline tot behandelingsfase
Tijdsspanne: Basislijn vóór behandeling van 1 jaar versus behandelingsperiode van 2 jaar

De AUC's van de ventriculaire volumescores (geïndividualiseerde vergrotingspercentages van gesegmenteerd volume van laterale en 3e ventrikels) tijdens de basislijn en de 2-jarige behandelingsperiode werden beoordeeld met behulp van een ANCOVA-model met de AUC van de volumetrische score vóór de behandeling, basislijn ( Maand 0) Volumetrische score en groeperen als covariaten.

De AUC-waarden werden berekend voor zowel de uitgangsfase vóór de behandeling (van maanden -12, -6 en 0) als voor de dubbelblinde fase (van maanden 0, 6, 12, 18 en 24).

Omdat de follow-uptijden van patiënt tot patiënt varieerden, werden de AUC-waarden vergelijkbaar gemaakt door ze te schalen door de AUC-waarde te delen door het kwadraat van de werkelijke duur (in jaren) van elk van de fasen.
Basislijn vóór behandeling van 1 jaar versus behandelingsperiode van 2 jaar
Progressie van invaliditeit Gemeten door EDSS-plus
Tijdsspanne: Behandelingsperiode van 2 jaar

Categorische time-to-event-eindpunten (EDSS-plus) werden geanalyseerd met behulp van Cox Proportional Hazards-modellen, met de behandelingsgroep als covariabele. Het EDSS-plus-event werd gedefinieerd als progressie van invaliditeit op ten minste 1 van de 3 componenten [EDSS, 25FW en/of niet-dominante hand 9HPT]) bevestigd met een tussenpoos van 6 maanden en met een minimumdrempelverandering van ≥ 20% voor 25FW en niet- dominante hand 9HPT).

De patiënten die tijdens het onderzoek geen voorval hadden, werden gecensureerd ten tijde van de laatste beoordeling van EDSS-plus. Het aantal maanden vanaf de datum van de eerste dosis tot de datum van gebeurtenis of censurering werd als eindpunt gebruikt. De maatstaf is de tijd tot ziekteprogressie en de eenheid van deze maatstaf is maanden.
Behandelingsperiode van 2 jaar
Verandering in hellingen van 25FW Tijd van basislijn tot behandelingsfase
Tijdsspanne: Basislijn vóór behandeling van 1 jaar versus behandelingsperiode van 2 jaar

De invaliditeit van de onderste extremiteit werd gemeten door middel van een gemiddelde van twee trials met een getimede wandeling van 25 voet, beoordeeld op maand -12, -6 en 0 voor de basislijnfase en op maand 0, 6, 12, 18 en 24 voor de behandelingsfase. De progressiesnelheid werd berekend als een verschil tussen baseline- en behandelingshellingen met behulp van een stuksgewijs lineair mixed-effect-model met breekpunt op maand 0.

De maximale toegewezen tijd voor een proef is 180 seconden. Patiënten die de proef van 25 voet niet binnen deze tijdslimiet kunnen voltooien, worden gecodeerd als "179.9"
Basislijn vóór behandeling van 1 jaar versus behandelingsperiode van 2 jaar
Verandering in hellingen van 9HPT-tijd van basislijn tot behandelingsfase
Tijdsspanne: Basislijn vóór behandeling van 1 jaar versus behandelingsperiode van 2 jaar
Handicap van de bovenste ledematen/fijne motoriek werd gemeten als een gemiddelde van de linker- en rechterhandtijd, waarbij elke hand werd beoordeeld als een gemiddelde van twee pogingen met een bovengrens van 5 (300s) per poging. Patiënten die de taak niet binnen deze tijd kunnen voltooien, worden gecodeerd als "777". Het resultaat werd beoordeeld op maand -12, -6 en 0 voor de basislijnfase en op maand 0, 6, 12, 18 en 24 voor de behandelingsfase . De progressiesnelheid werd berekend als een verschil tussen baseline- en behandelingshellingen met behulp van een stuksgewijs lineair mixed-effect-model met breekpunt op maand 0.
Basislijn vóór behandeling van 1 jaar versus behandelingsperiode van 2 jaar
Verandering in SNRS-hellingen van baseline tot behandelingsfase
Tijdsspanne: Basislijn vóór behandeling van 1 jaar versus behandelingsperiode van 2 jaar
De SNRS-schaal combineert verschillende elementen van een neurologisch onderzoek tot één getal. De schaal loopt van 100 tot 0, waarbij 100 staat voor geen handicap en 0 voor maximale handicap. SNRS werd beoordeeld op maand -12, -6 en 0 voor de basislijnfase en op maand 0, 6, 12, 18 en 24 voor de behandelingsfase. De progressiesnelheid werd berekend als een verschil tussen baseline- en behandelingshellingen met behulp van een stuksgewijs lineair mixed-effect-model met breekpunt op maand 0.
Basislijn vóór behandeling van 1 jaar versus behandelingsperiode van 2 jaar
Verandering in hellingen van EDSS van basislijn tot behandelingsfase
Tijdsspanne: Basislijn vóór behandeling van 1 jaar versus behandelingsperiode van 2 jaar
EDSS-schaal combineert verschillende elementen van neurologisch onderzoek. EDSS is een discrete schaal van 0 tot 10 met stappen van 0,5 punt. EDSS van 0 betekent geen neurologische handicap, terwijl EDSS van 10 dood als gevolg van MS aangeeft. EDSS werd beoordeeld op maand -12, -6 en 0 voor de baselinefase en op maand 0, 6, 12, 18 en 24 voor de behandelingsfase. Het progressiepercentage werd berekend als een verschil tussen baseline en behandelingshellingen met behulp van een stuksgewijs lineair mixed-effect model met breekpunt op maand 0.
Basislijn vóór behandeling van 1 jaar versus behandelingsperiode van 2 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Bibiana Bielekova, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

1 november 2009

Primaire voltooiing (Werkelijk)

30 april 2018

Studie voltooiing (Werkelijk)

6 augustus 2018

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

30 juli 2009

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

30 juli 2009

Eerst geplaatst (Schatting)

31 juli 2009

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

19 maart 2019

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

6 maart 2019

Laatst geverifieerd

1 augustus 2018

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 090197
  • 09-I-0197 (Andere identificatie: NIH)
  • NCT00950248 (Register-ID: clinicaltrials.gov)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Ja

Beschrijving IPD-plan

onbewerkte gegevens zullen worden gedeeld als aanvullend materiaal in de publicatie

IPD-tijdsbestek voor delen

beschikbaar op het moment van publicatie

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • Leerprotocool
  • Statistisch Analyse Plan (SAP)
  • Formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF)

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren