Ensaio Clínico de Idebenona na Esclerose Múltipla Progressiva Primária (IPPoMS) (IPPoMS)

Objetivo: O objetivo deste estudo é avaliar a segurança, a eficácia terapêutica e o mecanismo de ação da idebenona em pacientes com esclerose múltipla progressiva primária (EM-PP).

População do estudo: pacientes adultos não tratados com PP-MS com incapacidade variando de nenhuma a moderadamente grave serão incluídos no estudo. O limite máximo de idade neste estudo foi estabelecido em 65 anos; estabelecer um limite de idade deve nos permitir focar no potencial efeito neuroprotetor da idebenona em PP-MS e limitar o fator de confusão do processo natural de envelhecimento e sua conhecida influência negativa na neuro-regeneração. Dados publicados indicam que doses mais altas (10-50 mg/kg) de idebenona por dia são necessárias para efeitos benéficos na deficiência neurológica em comparação com doses mais baixas (5-10 mg/kg) que são suficientes para efeitos benéficos nas funções cardíacas/sistêmicas em pacientes com ataxia de Friedreich (FRDA). Portanto, para atingir o compartimento do SNC, usaremos uma dose diária de 2250mg (750mg 3 vezes ao dia), o que fornecerá valores-alvo de 10-50mg/kg para praticamente todos os pacientes adultos.

Projeto: Este é um estudo de segurança/eficácia de Fase I/II com um projeto de estudo adaptativo: um ano de período de linha de base pré-tratamento serve ao duplo propósito de coletar biomarcadores específicos do paciente da progressão da doença e coletar neuroimagem longitudinal e dados clínicos para seleção do resultado primário medidas. Este período de linha de base é então seguido por uma fase de tratamento duplo-cego, idebenona versus placebo por um total de 2 anos. Com base nas estimativas preliminares do tamanho da amostra, a inscrição atual exige um total de 66 pacientes (33 por grupo).

Medidas de resultado: Medidas quantitativas de neuroimagem da destruição tecidual do sistema nervoso central (SNC: ou seja, cérebro e medula espinhal) e clínica e funcional (ou seja, medidas eletrofisiológicas) de incapacidade neurológica serão coletadas a cada 6-12 meses. Além disso, biomarcadores com foco na análise de espécies reativas de oxigênio (ROS) e estresse oxidativo serão coletados a cada 12 meses. Atualmente, o estudo é alimentado usando a progressão da atrofia cerebral detectada pela metodologia SIENA como medida de resultado primário. No entanto, este pode não ser o resultado mais sensível disponível. Em reconhecimento a isso, o ensaio tem um desenho adaptativo: ou seja, incorpora a análise da progressão da destruição do tecido do SNC medida por marcadores quantitativos de ressonância magnética e marcadores clínicos/paraclínicos definidos como medidas de resultados secundários nos primeiros 30 pacientes inscritos durante o ano anterior linha de base do tratamento, antes da randomização. Todas as medidas de resultado definidas coletadas nos primeiros 30 pacientes inscritos serão transformadas em escores z e comparadas quanto à robustez da mudança longitudinal sobre o coeficiente de variação. Isso permitirá selecionar a medida de resultado mais sensível e precisa para detectar a progressão do dano tecidual do SNC. Como resultado, a medida de resultado primário deste estudo será a comparação das taxas individualizadas de progressão da atrofia cerebral entre os grupos idebenona e placebo após 2 anos de tratamento, a menos que a análise predeterminada do período de linha de base pré-tratamento nos primeiros 30 inscritos indivíduos determina que uma das medidas de resultados secundários predefinidos tem um escore z mais alto do que a medição de atrofia cerebral. Neste caso, o resultado primário seria a eficácia da idebenona versus placebo na inibição de inclinações específicas do paciente de deterioração funcional ou estrutural, conforme medido por este biomarcador mais sensível da destruição do tecido do SNC, ainda a ser definido pela análise do período de 1 ano dados longitudinais da linha de base pré-tratamento.