Sperimentazione clinica di Idebenone nella sclerosi multipla primaria progressiva (IPPoMS) (IPPoMS)

Obiettivo: L'obiettivo di questo studio è valutare la sicurezza, l'efficacia terapeutica e il meccanismo d'azione dell'idebenone nei pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva (PP-MS).

Popolazione dello studio: nello studio saranno inclusi pazienti adulti non trattati con PP-MS con disabilità che vanno da nessuna a moderatamente grave. Il limite massimo di età in questo studio è stato fissato a 65 anni; l'impostazione di un limite di età dovrebbe consentirci di concentrarci sul potenziale effetto neuroprotettivo dell'idebenone nella PP-MS e limitare il fattore di confusione del naturale processo di invecchiamento e la sua nota influenza negativa sulla neuro-rigenerazione. I dati pubblicati indicano che sono necessarie dosi più elevate (10-50 mg/kg) di idebenone al giorno per effetti benefici sulla disabilità neurologica rispetto alle dosi più basse (5-10 mg/kg) che sono sufficienti per effetti benefici sulle funzioni cardiache/sistemiche nei pazienti con atassia di Friedreich (FRDA). Pertanto, per mirare al compartimento del SNC, utilizzeremo una dose giornaliera di 2250 mg (750 mg 3 volte al giorno), che fornirà valori target di 10-50 mg/kg praticamente per tutti i pazienti adulti.

Design: Questo è uno studio di sicurezza/efficacia di Fase I/II con un disegno di studio adattivo: un anno di periodo di baseline di pretrattamento ha il duplice scopo di raccogliere biomarcatori specifici del paziente della progressione della malattia e raccogliere dati clinici e di neuroimaging longitudinale per la selezione dell'esito primario le misure. Questo periodo di riferimento è poi seguito da una fase di trattamento in doppio cieco con idebenone rispetto a placebo per un totale di 2 anni. Sulla base di stime preliminari sulla dimensione del campione, l'attuale arruolamento richiede un totale di 66 pazienti (33 per braccio).

Misure di esito: misure quantitative di neuroimaging della distruzione tissutale del sistema nervoso centrale (SNC: cioè cervello e midollo spinale) e clinica e funzionale (es. elettrofisiologico) misure di disabilità neurologica saranno raccolte ogni 6-12 mesi. Inoltre, ogni 12 mesi verranno raccolti biomarcatori incentrati sull'analisi delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) e dello stress ossidativo. Lo studio è attualmente alimentato utilizzando la progressione dell'atrofia cerebrale rilevata dalla metodologia SIENA come misura di esito primaria. Tuttavia, questo potrebbe non essere il risultato più sensibile disponibile. In riconoscimento di ciò, lo studio ha un design adattivo: cioè incorpora l'analisi della progressione della distruzione del tessuto del SNC misurata da marcatori MRI quantitativi e marcatori clinici/paraclinici definiti come misure di esito secondarie nei primi 30 pazienti arruolati durante un anno prima della basale del trattamento, prima della randomizzazione. Tutte le misure di esito definite raccolte nei primi 30 pazienti arruolati saranno trasformate in z-score e confrontate per la robustezza del cambiamento longitudinale rispetto al coefficiente di variazione. Ciò consentirà di selezionare la misura dell'esito più sensibile e più accurata per rilevare la progressione del danno tissutale del SNC. Di conseguenza, la misura dell'esito primario di questo studio sarà il confronto dei tassi individualizzati di progressione dell'atrofia cerebrale tra i gruppi idebenone e placebo dopo 2 anni di trattamento, a meno che l'analisi predeterminata del periodo di riferimento pre-trattamento nei primi 30 arruolati i soggetti determinano che una delle misure di esito secondario predefinite ha un punteggio z più elevato rispetto alla misurazione dell'atrofia cerebrale. In questo caso, l'esito primario sarebbe l'efficacia dell'idebenone rispetto al placebo nell'inibire le pendenze specifiche del paziente di deterioramento funzionale o strutturale misurate da questo biomarcatore più sensibile della distruzione del tessuto del SNC, ancora da definire dall'analisi del periodo di 1 anno dati longitudinali dal basale pre-trattamento.