Ensayo clínico de idebenona en esclerosis múltiple progresiva primaria (IPPoMS) (IPPoMS)
Ensayo clínico de fase I/II doble ciego controlado con placebo de idebenona en pacientes con esclerosis múltiple progresiva primaria
Fondo:
- La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno inflamatorio del sistema nervioso central que debilita y destruye progresivamente las vías del sistema nervioso. Alrededor del 10 al 15 por ciento de los pacientes desarrollan EM progresiva primaria (EM-PP), que se caracteriza por una acumulación progresiva de discapacidad desde el inicio de la enfermedad, sin mejoras notables ni recaídas. Actualmente no existen tratamientos efectivos para la PP-MS.
- La idebenona es un fármaco artificial que es similar a un compuesto natural conocido como coenzima Q10, un suplemento dietético común. Los datos de investigación sugieren que la idebenona puede limitar la desmielinización y la muerte de las células cerebrales y, por lo tanto, retrasar o detener la progresión de la disfunción neurológica como la que ocurre en la EM.
Objetivos:
- Evaluar la seguridad y eficacia del uso de idebenona para tratar la EM progresiva primaria.
Elegibilidad:
- Individuos entre 18 y 65 años que hayan sido diagnosticados con esclerosis múltiple progresiva primaria.
Diseño:
- El estudio durará 3 años y se dividirá en dos partes: una línea base de pretratamiento de 1 año y 2 años de tratamiento con idebenona o un placebo.
- Estudio previo al tratamiento: aproximadamente 5 visitas a la clínica durante 1 año.
- Visita 1: Historial médico completo y examen neurológico, con escáneres cerebrales y pruebas neurológicas.
- Visita 2: Imagen por resonancia magnética (IRM) de la columna vertebral y linfocitaféresis (extracción de glóbulos blancos para análisis).
- Visita 3: Punción lumbar.
- Visita 4: Biopsia de piel.
- Visita 5: Repetir la resonancia magnética del cerebro y la médula espinal, así como las pruebas neurológicas; estas pruebas se programarán durante 2 días.
- Después de las cinco visitas previas al tratamiento, los pacientes recibirán un suministro de 6 meses del medicamento del estudio (ya sea idebenona o un placebo) para tomar tres veces al día con alimentos.
- Los pacientes continuarán teniendo visitas regulares a la clínica de seguimiento con resonancias magnéticas del cerebro, análisis de sangre y otras evaluaciones de la función del cerebro y del sistema nervioso. A los participantes seleccionados al azar se les realizarán resonancias magnéticas adicionales para tomar más precauciones de seguridad.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivo: El objetivo de este estudio es evaluar la seguridad, la eficacia terapéutica y el mecanismo de acción de la idebenona en pacientes con esclerosis múltiple progresiva primaria (EMPP).
Población del estudio: Se incluirán en el ensayo pacientes adultos no tratados con EM-PP con discapacidad que va de ninguna a moderadamente grave. El límite superior de edad en este estudio se ha fijado en 65 años; establecer un límite de edad debería permitirnos centrarnos en el posible efecto neuroprotector de la idebenona en la EM-PP y limitar el factor de confusión del proceso natural de envejecimiento y su conocida influencia negativa en la neurorregeneración. Los datos publicados indican que se requieren dosis más altas (10-50 mg/kg) de idebenona por día para efectos beneficiosos sobre la discapacidad neurológica en comparación con las dosis más bajas (5-10 mg/kg) que son suficientes para efectos beneficiosos sobre las funciones cardíacas/sistémicas en pacientes con ataxia de Friedreich (FRDA). Por tanto, para actuar sobre el compartimento del SNC, utilizaremos una dosis diaria de 2250 mg (750 mg 3 veces al día), que proporcionará valores objetivo de 10-50 mg/kg para prácticamente todos los pacientes adultos.
Diseño: Este es un ensayo de seguridad/eficacia de Fase I/II con un diseño de ensayo adaptativo: un año de período de referencia previo al tratamiento tiene el doble propósito de recopilar biomarcadores específicos del paciente de la progresión de la enfermedad y recopilar neuroimagen longitudinal y datos clínicos para la selección del resultado primario medidas. A este período de referencia le sigue una fase de tratamiento doble ciego con idebenona versus placebo durante un total de 2 años. Según las estimaciones preliminares del tamaño de la muestra, la inscripción actual requiere un total de 66 pacientes (33 por brazo).
Medidas de resultado: medidas cuantitativas de neuroimagen de la destrucción del tejido del sistema nervioso central (SNC: es decir, cerebro y médula espinal) y clínica y funcional (es decir, electrofisiológicos) se recogerán medidas de discapacidad neurológica cada 6-12 meses. Además, cada 12 meses se recopilarán biomarcadores centrados en el análisis de especies reactivas de oxígeno (ROS) y estrés oxidativo. Actualmente, el ensayo se basa en la progresión de la atrofia cerebral detectada por la metodología SIENA como medida de resultado principal. Sin embargo, este puede no ser el resultado más sensible disponible. En reconocimiento de esto, el ensayo tiene un diseño adaptativo: es decir, incorpora el análisis de la progresión de la destrucción del tejido del SNC según lo medido por marcadores cuantitativos de resonancia magnética y marcadores clínicos/paraclínicos definidos como medidas de resultado secundarias en los primeros 30 pacientes inscritos durante el año previo al estudio. línea de base del tratamiento, antes de la aleatorización. Todas las medidas de resultado definidas recopiladas en los primeros 30 pacientes inscritos se transformarán en puntuaciones z y se compararán en cuanto a la solidez del cambio longitudinal sobre el coeficiente de variación. Esto permitirá seleccionar la medida de resultado más sensible y precisa para detectar la progresión del daño tisular del SNC. Como resultado, la medida de resultado principal de este ensayo será la comparación de las tasas individualizadas de progresión de la atrofia cerebral entre los grupos de idebenona y placebo después de 2 años de tratamiento, a menos que el análisis predeterminado del período inicial previo al tratamiento en los primeros 30 inscritos sujetos determina que una de las medidas de resultado secundarias predefinidas tiene una puntuación z más alta que la medición de atrofia cerebral. En este caso, el resultado primario sería la eficacia de la idebenona versus el placebo para inhibir las pendientes de deterioro funcional o estructural específicas del paciente, según lo medido por este biomarcador más sensible de destrucción del tejido del SNC, aún por definir mediante el análisis de la evaluación de 1 año. datos longitudinales de la línea de base previa al tratamiento.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
- PP-MS según lo determinado por la modificación de 2005 de los criterios de diagnóstico de McDonald s
- Edad de 18 a 65 años (inclusive)
- Medida de la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) de discapacidad neurológica de 1 (sin discapacidad, solo signos clínicos) a 7 (ambulatorio con apoyo bilateral)
- Capaz de proporcionar consentimiento informado
- Dispuesto a participar en todos los aspectos del diseño y seguimiento del ensayo.
- Si puede quedar embarazada o engendrar un hijo, aceptar comprometerse a usar un método anticonceptivo confiable/aceptado (es decir, anticoncepción hormonal (píldoras anticonceptivas, hormonas inyectadas, anillo vaginal), dispositivo intrauterino, métodos de barrera con espermicida (diafragma con espermicida, condón con espermicida) o esterilización quirúrgica (histerectomía, ligadura de trompas o vasectomía en una pareja)) durante la duración de brazo de tratamiento del estudio
- No recibir ninguna terapia inmunomoduladora/inmunosupresora durante un período de al menos 3 meses antes de la inscripción en el estudio
- Sin exposición a idebenona, coenzima-Q(10) u otros suplementos dietéticos (como antioxidantes, suplementos que promueven la función mitocondrial o vitaminas en exceso de 3 veces las dosis diarias recomendadas) durante un período de al menos 1 mes antes de la inscripción en el estudio
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
- Diagnósticos alternativos que pueden explicar la discapacidad neurológica y los hallazgos de la resonancia magnética
- Trastornos médicos clínicamente significativos que, a juicio de los investigadores, podrían causar daño al tejido del SNC o limitar su reparación, o podrían exponer al paciente a un riesgo indebido de daño o impedir que el paciente complete el estudio.
- Antecedentes de reacción de hipersensibilidad a idebenona o coenzima-Q (10)
- Mujeres embarazadas o lactantes. Todas las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de la fase de medicación del estudio.
Exámenes de sangre de detección/basales anormales que excedan cualquiera de los límites definidos a continuación:
i. Niveles séricos de alanina transaminasa o aspartato transaminasa superiores a 3 veces el límite superior de los valores normales
ii. Recuento total de glóbulos blancos < 3000/mm(3)
iii. Recuento de plaquetas < 85.000/mm(3)
IV. Nivel de creatinina sérica > 2,0 mg/dl o eGFR (tasa de filtración glomerular estimada) <30
v. Prueba de embarazo positiva
- Pacientes que reciben terapias inmunosupresoras (incluidos los agentes citostáticos) debido a la preocupación de que estos medicamentos puedan contribuir a la neurodegeneración o limitar la reparación del SNC.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Idebenona
Idebenona (tabletas de 150 mg) administrada por vía oral en cinco tabletas, tres veces al día con alimentos.
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idebenona, monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, povidona sódica croscarmelosa, estearato de magnesio, dióxido de silicio, recubrimiento pelicular: Opadry II 85F23495 (compuesto por: laca de aluminio, FD&C amarillo #6, macrogol/PEG 3550, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco)
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
Comprimidos de placebo administrados por vía oral en cinco comprimidos, tres veces al día con alimentos.
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lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, recubrimiento pelicular: Opadry II 85F23495 (compuesto por: laca de aluminio, FD&C amarillo #6, macrogol/PEG 3550, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el área bajo la curva (AUC) de la puntuación de discapacidad ajustada al peso combinado (CombiWISE) desde el inicio hasta la fase de tratamiento
Periodo de tiempo: Línea de base previa al tratamiento de 1 año frente a un período de tratamiento de 2 años
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Las AUC de las puntuaciones CombiWISE durante el período de tratamiento de 2 años se analizaron mediante un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con las AUC de las puntuaciones CombiWISE previas al tratamiento, la puntuación CombiWISE inicial (mes 0) y la edad inicial como covariables. CombiWISE es una escala compuesta derivada de la Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS), la Escala de Discapacidad Neurológica de Scripps (SNRS), veces la caminata de 25 pies (25FW) y la mano no dominante de la prueba de clavija de 9 hoyos (9HPT) con un valor mínimo de 0 (sin invalidez) y valor máximo de 100 (máxima invalidez). Los valores de AUC se calcularon tanto para la fase inicial previa al tratamiento (desde los meses -12, -6 y 0) como para la fase doble ciego (desde los meses 0, 6, 12, 18 y 24). Debido a que los tiempos de seguimiento variaron de un paciente a otro, los valores de AUC se compararon al escalarlos dividiendo el valor de AUC por el cuadrado de la duración real (en años) de cada una de las fases. |
Línea de base previa al tratamiento de 1 año frente a un período de tratamiento de 2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el AUC de las tasas individualizadas de agrandamiento del volumen ventricular desde el inicio hasta la fase de tratamiento
Periodo de tiempo: Línea de base previa al tratamiento de 1 año frente a un período de tratamiento de 2 años
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Las AUC de las puntuaciones de volumen ventricular (tasas individualizadas de agrandamiento del volumen segmentado de los ventrículos lateral y tercero) durante la línea base y el período de tratamiento de 2 años se evaluaron utilizando un modelo ANCOVA con el AUC de la puntuación volumétrica previa al tratamiento, línea base ( Mes 0) Puntuación volumétrica y grupo como covariables. Los valores de AUC se calcularon tanto para la fase inicial previa al tratamiento (desde los meses -12, -6 y 0) como para la fase doble ciego (desde los meses 0, 6, 12, 18 y 24). Debido a que los tiempos de seguimiento variaron de un paciente a otro, los valores de AUC se compararon al escalarlos dividiendo el valor de AUC por el cuadrado de la duración real (en años) de cada una de las fases. |
Línea de base previa al tratamiento de 1 año frente a un período de tratamiento de 2 años
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Progresión de la discapacidad medida por EDSS-plus
Periodo de tiempo: Período de tratamiento de 2 años
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Los puntos finales categóricos de tiempo hasta el evento (EDSS-plus) se analizaron utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox, con el grupo de tratamiento como una covariable. El evento EDSS-plus se definió como la progresión de la discapacidad en al menos 1 de 3 componentes [EDSS, 25FW y/o mano no dominante 9HPT]) confirmados con 6 meses de diferencia y con un cambio de umbral mínimo ≥ 20 % para 25FW y no- mano dominante 9HPT). Los pacientes que no presentaron ningún evento durante el estudio fueron censurados en el momento de la última evaluación de EDSS-plus. El número de meses desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha del evento o censura se utilizó como criterio de valoración. La medida es el tiempo hasta la progresión de la enfermedad y la unidad de esta medida son los meses. |
Período de tratamiento de 2 años
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Cambio en las pendientes de 25FW Tiempo desde la línea de base hasta la fase de tratamiento
Periodo de tiempo: Línea de base previa al tratamiento de 1 año frente a un período de tratamiento de 2 años
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La discapacidad de las extremidades inferiores se midió mediante un promedio de dos ensayos de caminata cronometrada de 25 pies evaluados en los meses -12, -6 y 0 para la fase inicial y en los meses 0, 6, 12, 18 y 24 para la fase de tratamiento. La tasa de progresión se calculó como la diferencia entre la línea de base y las pendientes de tratamiento mediante un modelo de efectos mixtos lineales por tramos con un punto de ruptura en el mes 0. El tiempo máximo asignado para una prueba es de 180 s. Los pacientes que no pueden completar la prueba de 25 pies dentro de este límite de tiempo se codifican como "179.9" |
Línea de base previa al tratamiento de 1 año frente a un período de tratamiento de 2 años
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Cambio en las pendientes del tiempo 9HPT desde el inicio hasta la fase de tratamiento
Periodo de tiempo: Línea de base previa al tratamiento de 1 año frente a un período de tratamiento de 2 años
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La discapacidad de los movimientos motores finos/de las extremidades superiores se midió como un promedio del tiempo de la mano izquierda y derecha, y cada mano se evaluó como un promedio de dos intentos con un límite superior de 5 (300 s) por intento.
Los pacientes que no pueden completar la tarea dentro de este tiempo se codifican como "777" El resultado se evaluó en los meses -12, -6 y 0 para la fase inicial y en los meses 0, 6, 12, 18 y 24 para la fase de tratamiento .
La tasa de progresión se calculó como la diferencia entre la línea de base y las pendientes de tratamiento mediante un modelo de efectos mixtos lineales por tramos con un punto de ruptura en el mes 0.
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Línea de base previa al tratamiento de 1 año frente a un período de tratamiento de 2 años
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Cambio en las pendientes de SNRS desde el inicio hasta la fase de tratamiento en
Periodo de tiempo: Línea de base previa al tratamiento de 1 año frente a un período de tratamiento de 2 años
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La escala SNRS combina varios elementos de un examen neurológico en un solo número.
La escala va de 100 a 0, donde 100 indica ninguna discapacidad y 0 indica la máxima discapacidad.
La SNRS se evaluó en los meses -12, -6 y 0 para la fase inicial y en los meses 0, 6, 12, 18 y 24 para la fase de tratamiento.
La tasa de progresión se calculó como la diferencia entre la línea de base y las pendientes de tratamiento mediante un modelo de efectos mixtos lineales por tramos con un punto de ruptura en el mes 0.
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Línea de base previa al tratamiento de 1 año frente a un período de tratamiento de 2 años
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Cambio en las pendientes de EDSS desde el inicio hasta la fase de tratamiento
Periodo de tiempo: Línea de base previa al tratamiento de 1 año frente a un período de tratamiento de 2 años
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La escala EDSS combina varios elementos del examen neurológico.
EDSS es una escala discreta que va de 0 a 10 con incrementos de 0,5 puntos.
EDSS de 0 significa que no hay discapacidad neurológica, mientras que EDSS de 10 indica muerte por EM. La EDSS se evaluó en los meses -12, -6 y 0 para la fase inicial y en los meses 0, 6, 12, 18 y 24 para la fase de tratamiento. La tasa de progresión se calculó como la diferencia entre las pendientes iniciales y de tratamiento mediante un Modelo lineal de efectos mixtos por partes con punto de quiebre en el mes 0.
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Línea de base previa al tratamiento de 1 año frente a un período de tratamiento de 2 años
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Bibiana Bielekova, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Artuch R, Aracil A, Mas A, Colome C, Rissech M, Monros E, Pineda M. Friedreich's ataxia: idebenone treatment in early stage patients. Neuropediatrics. 2002 Aug;33(4):190-3. doi: 10.1055/s-2002-34494.
- Hartung HP, Aktas O. Bleak prospects for primary progressive multiple sclerosis therapy: downs and downs, but a glimmer of hope. Ann Neurol. 2009 Oct;66(4):429-32. doi: 10.1002/ana.21880. No abstract available.
- Bielekova B, Catalfamo M, Reichert-Scrivner S, Packer A, Cerna M, Waldmann TA, McFarland H, Henkart PA, Martin R. Regulatory CD56(bright) natural killer cells mediate immunomodulatory effects of IL-2Ralpha-targeted therapy (daclizumab) in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Apr 11;103(15):5941-6. doi: 10.1073/pnas.0601335103. Epub 2006 Apr 3.
- Bieniek M, Altmann DR, Davies GR, Ingle GT, Rashid W, Sastre-Garriga J, Thompson AJ, Miller DH. Cord atrophy separates early primary progressive and relapsing remitting multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006 Sep;77(9):1036-9. doi: 10.1136/jnnp.2006.094748. Epub 2006 Jun 22.
- Kosa P, Ghazali D, Tanigawa M, Barbour C, Cortese I, Kelley W, Snyder B, Ohayon J, Fenton K, Lehky T, Wu T, Greenwood M, Nair G, Bielekova B. Development of a Sensitive Outcome for Economical Drug Screening for Progressive Multiple Sclerosis Treatment. Front Neurol. 2016 Aug 15;7:131. doi: 10.3389/fneur.2016.00131. eCollection 2016.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
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Última actualización publicada (Actual)
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedades Autoinmunes Desmielinizantes, SNC
- Enfermedades Autoinmunes del Sistema Nervioso
- Enfermedades desmielinizantes
- Enfermedades autoinmunes
- Esclerosis múltiple
- Esclerosis Múltiple Crónica Progresiva
- Esclerosis
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes Protectores
- Antioxidantes
- Idebenona
Otros números de identificación del estudio
- 090197
- 09-I-0197 (Otro identificador: NIH)
- NCT00950248 (Identificador de registro: clinicaltrials.gov)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- Protocolo de estudio
- Plan de Análisis Estadístico (SAP)
- Formulario de consentimiento informado (ICF)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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