Essai clinique sur l'idébénone dans la sclérose en plaques progressive primaire (IPPoMS) (IPPoMS)

Objectif : Le but de cette étude est d'évaluer l'innocuité, l'efficacité thérapeutique et le mécanisme d'action de l'idébénone chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive primaire (PP-MS).

Population à l'étude : les patients adultes non traités atteints de PP-MS avec une incapacité allant de nulle à modérément grave seront inclus dans l'essai. La limite d'âge supérieure dans cette étude a été fixée à 65 ans ; fixer une limite d'âge devrait nous permettre de nous concentrer sur l'effet neuroprotecteur potentiel de l'idébénone dans la PP-MS et de limiter le facteur confondant du processus naturel de vieillissement et son influence négative connue sur la neuro-régénération. Les données publiées indiquent que des doses plus élevées (10 à 50 mg/kg) d'idébénone par jour sont nécessaires pour obtenir des effets bénéfiques sur le handicap neurologique par rapport aux doses plus faibles (5 à 10 mg/kg) qui sont suffisantes pour obtenir des effets bénéfiques sur les fonctions cardiaques/systémiques chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich (FRDA). Par conséquent, afin de cibler le compartiment du SNC, nous utiliserons une dose quotidienne de 2250 mg (750 mg 3 fois par jour), ce qui fournira des valeurs cibles de 10 à 50 mg/kg pour pratiquement tous les patients adultes.

Conception : Il s'agit d'un essai d'innocuité/efficacité de phase I/II avec une conception d'essai adaptative : une période de référence d'un an avant le traitement sert le double objectif de collecter des biomarqueurs spécifiques au patient de la progression de la maladie et de collecter des données longitudinales de neuroimagerie et cliniques pour la sélection du résultat principal les mesures. Cette période de référence est ensuite suivie d'une phase de traitement en double aveugle, idébénone versus placebo, pour un total de 2 ans. Sur la base des estimations préliminaires de la taille de l'échantillon, le recrutement actuel nécessite un total de 66 patients (33 par bras).

Mesures des résultats : Mesures quantitatives de neuroimagerie de la destruction des tissus du système nerveux central (SNC : c.-à-d. cerveau et moelle épinière) et des tissus cliniques et fonctionnels (c.-à-d. les mesures électrophysiologiques) du handicap neurologique seront recueillies tous les 6 à 12 mois. De plus, des biomarqueurs axés sur l'analyse des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et du stress oxydatif seront collectés tous les 12 mois. L'essai est actuellement alimenté en utilisant la progression de l'atrophie cérébrale détectée par la méthodologie SIENA comme critère de jugement principal. Cependant, ce n'est peut-être pas le résultat le plus sensible disponible. En reconnaissance de cela, l'essai a une conception adaptative : c'est-à-dire qu'il intègre une analyse de la progression de la destruction des tissus du SNC telle que mesurée par des marqueurs IRM quantitatifs et des marqueurs cliniques/paracliniques définis comme des mesures de résultats secondaires chez les 30 premiers patients inscrits au cours de l'année précédant l'examen. ligne de base du traitement, avant la randomisation. Toutes les mesures de résultats définies collectées chez les 30 premiers patients inscrits seront transformées en scores z et comparées pour la robustesse du changement longitudinal sur le coefficient de variation. Cela permettra de sélectionner la mesure de résultat la plus sensible et la plus précise pour détecter la progression des lésions tissulaires du SNC. Par conséquent, le critère de jugement principal de cet essai sera la comparaison des taux individualisés de progression de l'atrophie cérébrale entre les groupes idébénone et placebo après 2 ans de traitement, à moins que l'analyse prédéterminée de la période de référence avant le traitement chez les 30 premiers inscrits sujets détermine que l'une des mesures de résultats secondaires prédéfinies a un score z plus élevé que la mesure de l'atrophie cérébrale. Dans ce cas, le critère de jugement principal serait l'efficacité de l'idébénone par rapport au placebo pour inhiber les pentes de détérioration fonctionnelle ou structurelle spécifiques au patient, telles que mesurées par ce biomarqueur plus sensible de la destruction des tissus du SNC, qui reste à définir par l'analyse de l'analyse à 1 an. données longitudinales de la ligne de base avant le traitement.