Клинические испытания идебенона при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе (IPPoMS) (IPPoMS)

Цель: целью данного исследования является оценка безопасности, терапевтической эффективности и механизма действия идебенона у пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ПП-РС).

Исследуемая популяция: в исследование будут включены взрослые нелеченные пациенты с ПП-РС с инвалидностью от нулевой до умеренно тяжелой. Верхний возрастной предел в этом исследовании был установлен на уровне 65 лет; установление возрастных ограничений должно позволить нам сосредоточиться на потенциальном нейропротекторном эффекте идебенона при ПП-РС и ограничить смешанный фактор естественного процесса старения и его известное негативное влияние на нейрорегенерацию. Опубликованные данные показывают, что более высокие дозы (10-50 мг/кг) идебенона в день необходимы для положительного воздействия на неврологическую инвалидность по сравнению с более низкими дозами (5-10 мг/кг), которых достаточно для благоприятного воздействия на сердечные/системные функции. у пациентов с атаксией Фридрейха (FRDA). Таким образом, чтобы воздействовать на ЦНС, мы будем использовать суточную дозу 2250 мг (750 мг 3 раза в день), что обеспечит целевые значения 10-50 мг/кг практически для всех взрослых пациентов.

Дизайн: это исследование безопасности/эффективности фазы I/II с адаптивным дизайном: один год исходного периода до лечения служит двойной цели: сбору специфических для пациента биомаркеров прогрессирования заболевания и сбору продольных данных нейровизуализации и клинических данных для выбора основного результата. меры. Затем за этим исходным периодом следует фаза двойного слепого лечения идебеноном по сравнению с плацебо в течение 2 лет. Основываясь на предварительных оценках размера выборки, текущая регистрация требует в общей сложности 66 пациентов (по 33 в каждой группе).

Показатели результатов: Количественные нейровизуализационные измерения поражения тканей центральной нервной системы (ЦНС: т. е. головного и спинного мозга), а также клинические и функциональные (т. е. электрофизиологические) измерения неврологической инвалидности будут собираться каждые 6-12 месяцев. Кроме того, каждые 12 месяцев будут собираться биомаркеры, ориентированные на анализ активных форм кислорода (АФК) и окислительного стресса. В настоящее время в основе исследования лежит прогрессирование атрофии головного мозга, выявленное с помощью методологии SIENA, в качестве основного критерия исхода. Однако это может быть не самый чувствительный доступный результат. Учитывая это, исследование имеет адаптивный дизайн: т. е. оно включает анализ прогрессирования деструкции ткани ЦНС, измеряемый количественными маркерами МРТ и клиническими/параклиническими маркерами, определяемыми как вторичные показатели исхода у первых 30 включенных пациентов в течение одного года до начала исследования. исходный уровень лечения до рандомизации. Все определенные показатели результатов, собранные у первых 30 включенных в исследование пациентов, будут преобразованы в z-показатели и сравнены на устойчивость лонгитюдных изменений по коэффициенту вариации. Это позволит выбрать наиболее чувствительный и точный критерий исхода для выявления прогрессирования повреждения тканей ЦНС. В результате, первичным критерием исхода этого исследования будет сравнение индивидуальных скоростей прогрессирования атрофии головного мозга между группами идебенона и плацебо через 2 года лечения, если не будет предопределенного анализа исходного периода до лечения у первых 30 участников. испытуемые определяют, что один из предопределенных вторичных показателей исхода имеет более высокий z-показатель, чем измерение атрофии головного мозга. В этом случае первичным результатом будет эффективность идебенона по сравнению с плацебо в подавлении специфических для пациента наклонов функционального или структурного ухудшения, измеряемого этим более чувствительным биомаркером разрушения ткани ЦНС, который еще предстоит определить с помощью анализа 1-летнего исследования. продольные данные от исходного уровня до лечения.